توسعه میسل های پلیمری بار گذاری شده با مهار کننده stat3 ، استاتیک، برای درمان سرطان

زمینه. stat3 یک پروتئین سیگنالینگ انکوژنیک است که در بسیاری از بدخیمی های انسانی به طور مداوم فعال شده و یک نقش کلیدی در رشد سرطان بازی می کند. استاتیک، یک مولکول کوچک است که بصورت انتخابی، فعالیت زنجیره ی sh2ی stat3 را مهار می کند. در مطالعات زیادی، استاتیک به عنوان ابزاری امید بخش برای مهار stat3در سلول های توموری که فعالیت مداوم stat3 دارند، پیشنهاد گردیده است. اگرچه، عدم وجود فرمولاسیون مناسب به دلیل محلولیت آبی کم و فراهمی زیستی پایین، محدودیت عمده برای استفاده از استاتیک در فاز بالینی آن می باشد. هدف از این پروژه، توسعه ی میسل های پلیمری پلی(اتیلن گلیکول)bپلی(ε کاپرولاکتون) (pegbpcl) بارگذاری شده با داروی استاتیک و ارزیابی بازده انکپسولاسیون و رهش دارو در فرمولاسیون های توسعه یافته بود. داده ها با استفاده از نرم افزار graph pad prism و روش آماری آنالیز واریانس یک طرفه آنالیز شدند. روش کار. در این مطالعه تجربی، برای تهیه ی فرمولاسیون های میسلی بارگذاری شده با استاتیک از روش تبخیر کمک حلال استفاده شد. قطر متوسط و شاخص پراکندگی (pdi) میسل ها توسط روش پراکندگی نور (light scatting) تعیین شد. میزان داروی بارگیری شده توسط کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (hplc) اندازه گیری گردید. یافته ها. استاتیک با بازده بارگیری بین 40 تا 73 % در میسل های پلیمر ی بار گذاری شد. سایز میسل های بارگیری شده با دارو بین 90 تا 130 نانومتر محاسبه گردید. شاخص پراکندگی بین 0.3 تا 1 بدست آمد و بارگیری استاتیک توسط میسل های پلی (اتیلن گلیکول)bپلی(αبنزیل کربوکسیلات ε کاپرولاکتون)(pegbpbcl) محلولیت آبی استاتیک را به میزان 6 برابر افزایش داد (0.36 دربرابر 0.06 میلی گرم در میلی لیتر). با توجه به بازده انکپسولاسیون، دو فرمولاسیون میسلی برای آنالیز های بیشتر انتخاب شدند که هردو با 70-80% رهش دارو در کمتر از 1 ساعت، رهش انفجاری از خود نشان دادند. نتیجه گیری. یافته ها نشان دادند که کوپلیمر های peg-b-pbcl ابزار مناسبی برای افزایش محلولیت استاتیک می باشند.

Development of polymeric micelles loaded with STAT3 inhibitory, Stattic, for cancer treatment

Background. STAT3 is an oncogenic signaling pathway found constitutively active in many types of human malignancies and plays a key role in cancer progression. Stattic is a small molecule, which selectively inhibits the SH2 domain of STAT3. In most studies, stattic has been proposed as a promising strategy STAT3 inhibition in cancer cells harboring constitutively active STAT3. However, the lack of proper formulation due to the poor water solubility and low bioavailability of stattic is a major limitation for its usage in the clinic. This project aimed to develop poly(ethylene glycol)blockpoly(caprolactone) (PEGbPCL)based polymeric micelles loaded with stattic and evaluate drug encapsulation efficiency and release in the developed formulations. Methods. In this experimental study, to prepare stattic loaded micellar formulations, the cosolvent evaporation method was used. The mean diameter and polydispersity index (PDI) of micelles were defined by the light scattering method. Encapsulated drug levels were measured using highperformance liquid chromatography (HPLC). Data were analyzed using GraphPad Prism software through oneway ANOVA. Results. Stattic was loaded in the polymeric micelles with encapsulation efficiency ranging from 40% to 73%. Drug loaded micelles were measured between 90 to 130 nm in size. PDI was obtained 0.31, and encapsulation of stattic in Polyethylene glycolblockpoly (αbenzyl carboxylate εcaprolactone (PEGbPBCL) micellar formulation resulted in a more than 6fold increase in the water solubility of stattic (0.36 vs. 0.06 mg/mL). Regarding high encapsulation efficiency, two micellar formulations were selected for further analysis in that both of them released 7080% of the drug within the first hour, indicating burst release of the drug. Conclusion. These findings show that PEGbPBCL copolymers can be a suitable vehicle for the solubilization of stattic.