سنتز، مطالعه داکینگ مولکولی و بررسی اثر سیتوتوکسیک دو هوموایزوفلاونوئید دارای استخلاف مورفولینواتوکسی

زمینه و هدف: شیمی درمانی یکی از رایج ترین راه های قابل دسترس برای درمان سرطان است. مقاومت دارویی یکی از موانع موفقیت در شیمی درمانی سرطان است؛ بنابراین تحقیق در این زمینه برای کشف داروهای جدید ضروری است. هوموایزوفلاونوئیدها ترکیبات طبیعی شناخته  ای هستند که دارای فعالیت های فارماکولوژیک وسیعی هستند؛ بنابراین سنتز و ارزیابی سمیت سلولی هوموایزوفلاونوئیدهای حاوی مورفولینواتوکسی همراه با شبیه سازی داکینگ مولکولی مورد توجه قرار گرفت.مواد و روش ها: دو 7-مورفولینواتوکسی هوموایزوفلاونوئید در طی سه مرحله سنتز شدند. مرحله اول شامل یک واکنش sn2 بود که 7-هیدروکسی کرمانون با مورفولینواتیل کلرید هیدروکلرید در محیط بازی و تحت شرایط رفلاکس واکنش داد تا حد واسط 3 به دست آید، در مرحله دوم تراکم آلدولی حد واسط اخیر با آلدهید های مناسب در مجاورت hcl گازی در حلال اتانول صورت گرفت و درنهایت خنثی سازی با سود 5 درصد انجام شد. ساختار محصولات با روش های 13cnmr, 1hnmr و ir تائید و سپس سمیت سلولی ترکیبات بر روی رده های سلولیht-29 و 3t3 ارزیابی شد. برای بررسی طرز اتصال ترکیبات با پروتئین توبولین، شبیه سازی داکینگ با استفاده از moe انجام شد. یافته ها: دو مشتق مورفولینواتوکسی هوموایزوفلاونوئید با راندمان تولید متوسط تا خوب تهیه شد. ارزیابی سمیت سلولی این ترکیبات، فعالیت رضایت بخشی را حاصل کرد. نتایج شبیه سازی داکینگ مولکولی، انرژی اتصال قابل قبولی از واکنش بین لیگاندها با جایگاه اتصال پروتئین توبولین را نشان داد: (e)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(4-متوکسی بنزیلیدن)کرومان-4-اون برابر با 7/6838-و (e)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(3 و4 و5-تری متوکسی بنزیلیدن)کرومان-4-اون، 7/3727- کیلوکالری برمول انرژی آزاد کردند.نتیجه گیری: نتایج نشان داد که ترکیب (e)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(4-متوکسی بنزیلیدن)کرومان-4-اون سمیت سلولی بیشتری نسبت به ترکیب (e)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(3 و4 و 5-تری متوکسی بنزیلیدن)کرومان-4-اون در مقابل رده های سلولی 29-ht و 3t3 دارد. نتایج مطالعات کامپیوتری، نتایج به دست آمده از آزمایش های برون تنی را تائید کرد و سه برهمکنش بین لیگاند (e)-7-(2-مورفولینواتوکسی)-3-(4-متوکسی بنزیلیدن)کرومان-4-اون و اسیدهای آمینه 179αthr، 145αthr و 224αtyr در جایگاه فعال توبولین نشان داد. 

synthesis, molecular docking study and evaluation of cytotoxic activity of two homoisoflavonoids containing morpholinoethoxy substitution

background and aim: chemotherapy is one of the most common methods available for the treatment of cancer. resistance to anticancer drugs can result in failures in chemotherapy of cancers. therefore, investigation is necessary for the discovery of new drugs. homoisoflavonoids are well-known natural products that possess a wide range of pharmacological activities. hence, synthesis and assessment of cytotoxicity of homoisoflavonoids containing morpholinoethoxy moiety and their molecular docking simulation were taken into consideration.materials and methods: two 7-morpholinoethoxyhomoisoflavonoids synthesized via three steps including sn2 reaction of 7-hydroxychromanine with morpholino ethyl chloride hydrochloride in the basic media under reflux condition to produce intermediate 3. the second step included aldol condensation of the intermediate with suitable aldehydes in the presence of gaseous hcl in ethanol, and finally neutralization with naoh 5%. the structures of the products were confirmed using ir, 13cnmr, and 1hnmr techniques. cytotoxic effects of final products on ht-29 and 3t3 cell lines were assessed. to evaluate the binding mode of compounds with tubulin protein, docking simulation was performed by using moe.results: two morpholinoethoxy homoisiflavonoids were prepared with moderate to good production yield. cytotoxic evaluation of these compounds showed satisfactory results. the results of molecular docking simulation showed an acceptable binding energy of the interaction between the ligands with the tubulin protein binding site: (e)-7-(2-morpholinoethoxy)-3-(3,4,5-trimethoxybenzylidene) chroman-4-one= -7.3727 kcal/mol and (e)-3-(4-methoxybenzylidene)-7-(2-morpholinoethoxy) chroman-4-one released -7.6838 kcal/mol per mole of energy. conclusion:the results showed that compound (e)-3-(4-methoxybenzylidene)-7-(2-morpholinoethoxy) chroman-4-one has higher cytotoxicity than (e)-7-(2-morpholinoethoxy)-3-(3,4,5-trimethoxybenzylidene) chroman-4-one against ht-29 and 3t3 cell lines. the in-silico results confirmed the results obtained from in vitro experiments and showed three interactions between ligand (e)-3-(4-methoxybenzylidene)-7-(2-morpholinoethoxy)chroman-4-one and αthr179, αthr145, and αtyr224 amino acids in tubulin active site.