کشف مهارکننده علیه آنزیم سرین-ترئونین پروتئین کیناز4 با استفاده از مطالعات داکینگ مولکولی و دینامیک مولکولی جهت درمان دیابت

زمینه و هدف: امروزه، دیابت شیرین یک چالش عمده برای سلامتی انسان است. سرین/ترئونین پروتئین کیناز 4 (stk4) یک تنظیم کننده اصلی مرگ سلول‌های بتای پانکراس و از دست دادن عملکرد این سلول‌ها بوده و افزایش فعالیت آن می‌تواند منجر به دیابت نوع 1 و 2 شود. نقض stk4 منجر به بازیابی سلول‌های بتای واجد عملکرد و قند خون طبیعی می‌شود. در مطالعه حاضر، برای اولین بار، از مدل‌سازی مولکولی جهت کشف مهارکننده قوی علیه stk4 استفاده شده است. مواد و روش­ها: در این مطالعه، از میان 51220 مولکول در پایگاه داده zinc، ما جهت انجام غربالگری مجازی و انتخاب مهارکننده‌های موثر علیه stk4 از روش داکینگ مولکولی استفاده کردیم. ساختارهای با کمترین انرژی آزاد اتصال، مورد مطالعه دینامیک مولکولی توسط نرم افزار desmond به مدت 100 نانوثانیه قرار گرفتند. خواص adme ترکیبات انتخاب شده توسط نرم‌افزار qikprop محاسبه شد. یافته‌ها: غربالگری مجازی نشان داد که ترکیبات با شماره شناسایی zinc95918625، zinc85569233، zinc03874317، zinc00105086 و zinc14819359 می‌تواند به عنوان مهارکننده‌های stk4 مورد بررسی قرار گیرد. در میان آنها، مولکول zinc95918625 دارای کمترین انرژی آزاد اتصال بود (11/67- کیلوکالری بر مول). پس از 100 نانوثانیه از دینامیک مولکولی، مولکول zinc95918625 با ریشه آمینواسیدهای لایزین 59، گلوتامات 73، سیستئین 105، و گلایسین 153 از آنزیم stk4 از طریق پیوند هیدروژنی برهم‌کنش داد. آنالیز adme نشان داد که همه پارامترهای فارماکوکینتیکی مولکول zinc95918625 در دامنه قابل قبول بود. نتیجه‌گیری: مطالعه ما می‌تواند اطلاعات باارزشی در مورد مهارکننده­های جدید شناسایی شده برای درمان دیابت ارایه دهد. نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که مولکول zinc95918625 می‌تواند به عنوان یک مهارکننده جدید آنزیم stk4 در مطالعات تکمیلی مورد استفاده قرار گیرد.

discovery of serine/threonine-protein kinase 4 inhibitor by molecular docking and molecular dynamics studies for treatment of diabetes

background and aim: nowadays, diabetes mellitus is a major challenge for human health. serine/threonine-protein kinase 4 (stk4) is a main regulator of pancreatic β-cell death and dysfunction, and its over activation can lead to type 1 and type 2 diabetes. deficiency of stk4 restores functional β-cells and normoglycemia. in the current study, for the first time, we used molecular modeling to discover a potent stk4 inhibitor.materials and methods: in this study, among 51220 molecules in zinc database, we used the molecular docking method for virtual screening process to select the potent and effective inhibitors against stk4. we used desmond software for molecular dynamics (md) simulations studies of the structures with the lowest free binding energy for 100 ns. the adme properties of the selected compounds were calculated by qikprop software.results: virtual screening results showed that compounds with zinc id of zinc95918625, zinc85569233, zinc03874317, zinc00105086 and zinc14819359 can be considered as stk4 inhibitors. among these compounds, zinc95918625 had the lowest free binding energy (-11.67 kcal/mol). after the 100 ns md studies, zinc95918625 interacted with stk4 residues of lys59, glu73, cys105, and gly153 via hydrogen bonding. adme analysis exhibited that all pharmaco-kinteic parameters of zinc95918625 were within the reasonable range.conclusion: our study can provide valuable information about new inhibitors for diabetes treatment. the findings of this study indicated that zinc95918625 molecule could be used as a novel stk4 inhibitor in the future studies.