مروری بر مکانیسم و عملکرد پپتید شبه گلوکاگون-1 و آگونیست‌های گیرنده آن در بهبود دیابت نوع دو

زمینه و هدف: دیابت نوع دو یک مشکل عمده بهداشت عمومی جهانی است که یک بار جهانی سنگین بر سلامت عمومی و هزینه های اقتصادی قابل‌توجه بر جامعه تحمیل می‌کند. دیابت نوع دو شایع‌ترین نوع دیابت هست. glp-1 یا پپتید شبه گلوکاگون-1 یکی از انواع اینکرتین ها یا هورمون‌های گوارشی است که فعالیت آن در بیماران مبتلا به دیابت نوع دو کاهش یافته است. تجویز glp-1 به بیماران مبتلا به دیابت نوع دو منجر به طبیعی شدن شرایط هایپرگلیسمی می‌شود. بنابراین استراتژی‌های مبتنی بر افزایش glp-1 و نیز استفاده از آگونیست های گیرنده glp-1 اهداف مناسبی برای درمان دیابت نوع دو به نظر می‌رسند. در این مقاله مروری بر ارتباط بین پپتید glp-1 و دیابت نوع دو خواهیم داشت و هدف از این مطالعه مرور عملکرد، مکانیسم های مولکولی، توالی و ساختار، گیرنده و اگونیست های گیرنده این پپتید موثر بر دیابت نوع دو می باشد.روش کار: در این مقاله با کلیدواژه های دیابت نوع دو و glp-1 یا پپتید شبه گلوکاگون-1، آخرین یافته های علمی منتشرشده در پنج سال اخیر منتهی به سال 2021 در پایگاه های داده pubmed, web of science, scopus, sciencedirect, google scholar  مورد بررسی قرار گرفت و نتایج بصورت مکانیسم عملکرد، چگونگی فعالیت، توالی، ساختار، اندام های متاثر از glp-1 و معرفی آگونیست های گیرنده glp-1  ارائه شده است.یافته ها و نتیجه گیری: نتایج نشان داد نقش glp-1 در متابولیسم شامل ترشح انسولین، مهار گلوکاگون، حفظ سلول β، سرکوب تخلیه معده، بی‌اشتهایی، کاهش وزن بدن، تشکیل استخوان و محافظت از برخی اندام‌ها (مغز، قلب و کلیه) است. فعال‌سازی گیرنده glp-1، منجر به تولید camp و فعال‌سازی وابسته به camp مسیرهای پیام‌رسان دوم، مانند مسیرهای پروتئین کیناز a (pka) و epac2 می‌شود. این مسیرها نیز در انواع رویدادهای درون سلولی، از جمله تغییر فعالیت کانال یونی، افزایش سطح کلسیم سیستولیک و افزایش اگزوسیتوز گرانول‌های حاوی انسولین که همگی در تحریک ترشح انسولین به روش وابسته به گلوکز شرکت می کنند، درگیر هستند. آگونیست های گیرنده پپتید شبه گلوکاگون-1 به‌عنوان مقلدهای اینکرتین نیز شناخته می‌شوند. با توجه به عدم کفایت روش‌های درمانی موجود جهت کنترل افزایش روزافزون بیماری دیابت نوع دو در سراسر جهان، آگونیست های گیرنده glp-1 به عنوان رویکرد درمانی جدیدی جهت بهبود بیماران مبتلا به دیابت نوع دو توسعه یافته اند. آگونیست های گیرنده glp-1 تایید شده عبارت‌اند از: exenatide ، liraglutide ، lixisenatide ، albiglutide ، dulaglutide، semaglutide.

review of the mechanism and function of glucagon-like peptide 1 (glp-1) and glp-1 receptor agonists in the improvement of type 2 diabetes

in 2019, the prevalence of diabetes was estimated at 463 million people, and it is predicted that its prevalence will reach 548 million people by 2045. the most common type of diabetes is type 2 diabetes (t2dm), which accounts for more than 90% of all diabetes cases and is the fifth leading cause of death in people aged 50 to 74 years (1). t2dm is a metabolic disorder that is associated with elevated blood glucose levels, insulin resistance, or relative insulin deficiency, and (2) is on the rise around the world due to progressive damage to beta cells (4). a combination of non-pharmacological measures (such as exercise and diet modification) and anti-diabetic drugs are commonly needed to improve glycemic control and slow disease progression (5). incretin hormones are insulin-stimulating agents that are released from the gastrointestinal tract within minutes after eating (6,7). intestinal function and incretin secretion have been reported to directly regulate pancreatic health (4). glucagon-like peptide 1 (glp-1) is one of the types of incretins (7) that contains 42 amino acids and is synthesized in the l cells of the intestine by post-translational modifications of proglucagon by prohormone convertase 1 (pc1) (8,9). recent evidences have shown that glp-1 plays an important role in the regulation of glucose homeostasis (10-12). in several clinical trials, it has been observed that the adverse effects of incretin loss in patients with t2dm have improved after treatment with incretins or incretin agonists (13-15). in addition, evidences suggest that incretin-based therapies may have a positive effect on inflammation, cardiovascular and liver health, sleep, and the central nervous system (16). intact glp-1 is rapidly degraded by the enzyme dipeptidyl peptidase-4 (dpp-4) (20) and the resulting metabolite lacks insulinotropic activity (21). therefore, less than 10% of the secreted glp-1 is delivered to its target organs (23). using dpp-4 inhibitors (sitagliptin, vildagliptin) which prevent degradation of natural glp-1, and synthesing dpp-4 resistant glp-1 analogs (exenatide, liraglutide, exenatide lar, albiglutide, d lixisenatide) are two methods to overcome the short half-life defect of endogenous glp-1 and achieve therapeutic benefits (25). the general effects of glp-1 on metabolism include insulin secretion, glucagon inhibition, β cell preservation, suppression of gastric emptying, anorexia, weight loss, bone formation, and protection of certain organs (brain, heart, and kidney) (31). glp-1 increases insulin sensitivity through several molecular mechanisms. these pathways are: 1- reduction of oxidative stress through several molecular pathways (34-40), 2- induction of insulin expression/secretion through various molecular mechanisms (40-42), 3- improving insulin resistance due to inflammation by reducing pro-inflammatory mediators (43-45), 4- increasing expression/localization of glut-4 in insulin-dependent tissues (46-49), 5- improving the profile of plasma lipids, which leads to a decrease in insulin resistance due to dyslipidemia (50-54), 6- improving the function of pancreatic beta cells through several molecular pathways (55-58), 7- amplify insulin signal transmission in different stages (59-61), 8- reducing endoplasmic reticulum stress (62,63). glp-1 causes long-term glucose-lowering activity in a glucose-dependent manner, due to its insulinotropic action in pancreatic β cells (64).