طراحی کاندیدهای دارویی جدید و بالقوه با مدل‌سازی 3d-qsar، هوش مصنوعی (یادگیری ماشین) و شبیه سازی داکینگ مولکولی برای مهار آنزیم dyrk1a بیماری آلزایمر

با توجه به ارتباط آنزیم dyrk1a با فرایندهای فیزیولوژیک از جمله بیماری آلزایمر، این پژوهش بر تاثیر فناوری‌های هوش مصنوعی در طراحی و توسعه کاندیدهای دارویی با پتانسیل بالا برای مهار این آنزیم متمرکز است و به‌طور ترکیبی از روش‌های طراحی دارو به کمک رایانه (cadd) از جمله 3d-qsar و یادگیری ماشین (ml) بهره می‌گیرد. در ابتدا، بر مبنای 30 ترکیب سنتز شده با قدرت بالای مهار آنزیم dyrk1a، مجموعه ای شامل 138651 کاندید دارویی با محدودیت های mw < 500 ،slogp < 8 و tpsa < 140 طراحی شد. مدل سازی 3d-qsar و توسعه مدل comfa توسط 30 ترکیب ذکر شده (24 ترکیب آموزشی و 6 ترکیب آزمایشی) انجام شد مقادیر 0,504 = r2 = 0,996 ،q2 و 0,659 = r2test دقت بالای مدل را تایید کرد. pic50 کلیه ترکیبات طراحی شده، توسط مدل comfa پیش بینی شد و 1133 ترکیب با pic50 بیشتر از مجموعه های آموزشی و آزمایشی شناسایی و تفکیک شدند. فضای شیمیایی ترکیبات تفکیک شده تحت بررسی‌های دقیق‌تر روش های بدون نظارت ml مانند مولفه pca، تجسم‌ t-sne، تجسم umap و نقشه som قرار گرفت. در نقشه t-sne، هر نقطه یک ساختار شیمیایی و رنگ‌ها نیز امتیاز فعالیت آن ها را نشان دادند. همچنین، ارزیابی مقادیر پیش‌بینی‌ شده با استفاده از روش های نظارت شده ml انجام شد و با 9 مدل، همبستگی بالای بین ترکیبات مجموعه مشخص شد. پیش‌بینی pic50 ترکیبات توسط ml با روش svm، امکان پیش‌بینی pic50 تعداد زیادی کاندید دارویی در مدت زمان کمی را فراهم کرد. در نهایت، یک ترکیب با pic50 پیش‌بینی‌شده توسط cadd و ml، به ترتیب با مقادیر nm 9.706 و nm 10.239 به‌عنوان لیگاند منتخب معرفی شد. شبیه‌سازی داکینگ مولکولی نیز اتصالات قوی با جایگاه فعال آنزیم dyrk1a را تایید کرد. به طور کلی این ترکیب می‌تواند به‌عنوان دارویی بالقوه پیشنهاد شود.

designing new and potential drug candidates with 3d-qsar modeling, artificial intelligence (machine learning), and molecular docking simulation for inhibiting the dyrk1a enzyme in alzheimer's disease

given the association of the dyrk1a enzyme with physiological processes, including alzheimer s disease, this research focuses on the impact of artificial intelligence technologies in designing and developing drug candidates with high potential for inhibiting this enzyme. it employs combination methods of computer-aided drug design (cadd), including 3d-qsar and machine learning (ml). initially, based on 30 synthesized compounds with high potency for inhibiting dyrk1a enzyme, a set of 138651 drug candidates with constraints of mw<500, slogp>8 and tpsa>140 was designed. 3d-qsar modeling and comfa model development were performed by the 30 mentioned compounds (24 training compounds and 6 test compounds), and the values ​​of q2 =0.504, r2= 0.996 and r2test= 0.659 confirmed the high accuracy of the model. the pic50 of all designed compounds was predicted by the comfa model and 1133 compounds with pic50 higher than the training and test sets were identified and separated. the chemical space of the separated compounds was subjected to more detailed investigations by unsupervised ml methods such as component pca, t-sne visualization, umap visualization and som map. in the t-sne map, each point represented a chemical structure and the colors also indicated their activity score. also, the evaluation of the predicted values ​​was performed using supervised ml methods and with 9 models, high correlations between the compounds of the set were identified. prediction of pic50 of compounds by ml with svm method allowed prediction of pic50 of a large number of drug candidates in a short time. finally, a compound with pic50 predicted by cadd and ml, with values ​​of 9.706 nm and 10.239 nm, respectively, was introduced as the selected ligand. molecular docking simulations also confirmed strong binding to the active site of the dyrk1a enzyme. overall, this compound could be proposed as a potential drug