ناقل های انتقال ژن غیر ویروسی: در مورد کاربرد گلوکوکورتیکواستروئیدها به عنوان ترکیب های افزایشی

به دلیل پتانسیل بالا در درمان بسیاری از بیماری ها (به ویژه بیماری های مقاوم به درمان)، ژن درمانی یک رویکرد نوظهور در علوم پزشکی و دارویی است. با توجه به ماهیت آسیب پذیر اسیدهای نوکلئیک (na) در محیط فیزیولوژیکی، قدرت آنها به طور اساسی تحت تاثیر سیستم های تحویل آنها قرار می گیرد که هم به عنوان محافظ و هم به عنوان ناقل عمل می کنند. بنابراین، سیستم های مختلف انتقال ژن غیر ویروسی و ویروسی توسعه یافته است. اگرچه عوامل ویروسی راندمان انتقال na بالایی دارند، اما استفاده از آنها تا کنون مشکلات زیادی مانند پاسخ‌های ایمونولوژیک و مرگ به دلیل ماهیت آنها ایجاد کرده است. برای غلبه بر مشکلات ایمنی ناقل‌های ویروسی، چندین سیستم انتقال ژن در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی توسعه داده شده‌اند که در میان آنها امیدوار کننده‌ترین سیستم‌ها حامل‌های ژن غیر ویروسی مبتنی بر پلیمرهای کاتیونی (cps)، لیپیدها و دندریمرها هستند. سیستم های تحویل غیر ویروسی دارای مزایایی مانند: طراحی منطقی، تولید آسان، سمیت کمتر و عدم خطر عفونت هستند. حامل های مناسبی که از nas در برابر تخریب آنزیمی محافظت می کنند، زمان گردش خون را پس از تجویز سیستمیک طولانی می کنند و اتصال سلولی و درونی سازی را برای تولید محصولات مبتنی بر na تسهیل می کنند. بنابراین توجه زیادی به استفاده از سیستم های حامل غیر ویروسی مبتنی بر لیپیدها و پلیمرهای کاتیونی شده است. ناقل های غیر ویروسی با موانع متعدد خارج سلولی و درون سلولی مواجه می شوند که انتقال محموله ژنتیکی به هسته سلول های هدف را محدود می کند. چالش برانگیزترین مرحله برای بیان ژن، محلی سازی هسته na هدف برای رونویسی به rna هدف است، زیرا موانع دیگر از جمله غشای پلاسمایی (جذب سلولی) و فرار آندوزومی می توانند توسط پلیمرهای کاتیونی (پلی اتیلنمین) و لیپیدها از طریق برهم کنش با بار منفی غلبه کنند. مولکول ها بر روی غشای سلولی و اثر اسفنج پروتون به ترتیب. به منظور انتقال nas از سیتوزول به هسته، از برخی پپتیدهای محلی سازی هسته ای و برخی از مواد با گیرنده های هسته ای مانند گلوکوکورتیکوئیدها استفاده شده است. gcهای مصنوعی بر اساس ساختار کورتیزول (هیدروکورتیزون) با تغییراتی برای افزایش اثرات ضد التهابی هستند. اعمال فیزیولوژیکی و فارماکولوژیک گلوکوکورتیکوئیدها پس از اتصال به گیرنده گلوکوکورتیکوئیدی (gr) انجام می شود که عضوی از خانواده گیرنده های هسته ای فاکتورهای رونویسی وابسته به لیگاند است. تعامل با این گیرنده باعث گسترش کمپلکس منافذ هسته ای (npc) تا قطر 60 نانومتر و جابجایی هسته ای مجتمع لیگاند/گیرنده می شود. از این خاصیت به خوبی استفاده شده و انواع مختلفی از حامل های غیر ویروسی از جمله cp، لیپیدها و دندریمرها طراحی شده است که باعث افزایش ترانسفکشن این نانوحامل ها شده است. از سوی دیگر، ماهیت ضد التهابی gcها باعث کاهش سمیت نانوحامل ها و در نتیجه افزایش کارایی ژن درمانی می شود. بنابراین، در این مطالعه، انواع مختلف gcهایی که در این زمینه مورد استفاده قرار گرفته‌اند و پارامترهای نقش کلیدی آن‌ها که بر قدرت آن‌ها تاثیر می‌گذارد، بررسی می‌شوند.

non-viral gene delivery vectors: regarding the applications of glucocorticosteroids as adducts

owing to high potential in the treatment of many diseases (especially refractory ones), gene therapy is an emerging approach in medical and pharmaceutical sciences. considering the vulnerable nature of nucleic acids (na) in physiological milieu, their potency is crucially affected by their delivery systems which act as both protectant and vector. thus, various non-viral and viral gene transfer systems have been developed. although viral agents have high na transmission efficiency, their usage has caused many problems hitherto such as immunological responses and death due to their nature. to overcome the safety problems of viral vectors, several gene transfer systems have been developed in vitro and in vivo, among which the most promising systems are non-viral gene carriers based on cationic polymers (cps), lipids, and dendrimers. non-viral delivery systems have some advantages such as: rational design, easy production, less toxicity and no risk of infection. suitable carriers that protect nas from enzymatic degradation, prolong circulation time after systemic administration, and facilitate cellular binding and internalization to produce na-based products. therefore, much attention has been paid to the use of non-viral carrier systems based on lipids and cationic polymers. non-viral vectors encounter multiple extracellular and intracellular barriers that limit the transfer of genetic cargo to the nucleus of target cells. the most challenging step for gene expression is nucleus localization of target na to transcribe to target rna because the other barriers including plasma membrane (cellular uptake) and endosomal escape could be prevailed upon by cationic polymers (polyethylenimine) and lipids through interacting with the negatively charged molecules on the cell membrane and proton sponge effect, respectively. in order to transport nas from the cytosol to the nucleus, some nuclear localization peptides and some substances with nuclear receptors like glucocorticoids have been used. synthetic gcs are based on the structure of cortisol (hydrocortisone) with modifications to enhance anti-inflammatory effects. the physiological and pharmacological actions of glucocorticoids are performed after binding to the glucocorticoid receptor (gr), which is a member of the nuclear receptor family of ligand-dependent transcription factors. interaction with this receptor causes expansion of the nuclear pore complex (npc) up to 60 nm in diameter and nuclear translocation of the ligand/receptor complex. this property has been well used and various types of non-viral carriers including cps, lipids and dendrimers have been designed, which has increased the transfection of these nanocarriers. on the other hand, the anti-inflammatory nature of gcs reduces the toxicity of nanocarriers and thus increases the efficiency of gene therapy. therefore, in this study, various types of gcs which had been used in this field and their key role parameters, influencing their potency, are reviewed.