ایجاد مدل سمیت کبدی ناشی از داروی آرسنیک تری اکساید در موش سوری بر اساس پروتوکل درمانی بیماران مبتلا به لوکمی پرومیلوسیتیک حاد

زمینه و هدف: داروی آرسنیک تری اکساید(ato) در درمان سرطان خون از نوع acute promyelocytic leukemia یاapl مورد استفاده قرار می‌گیرد. سمیت کبدی یکی از عوارض مهم این دارو در بیماران گزارش شده است. بنابراین معرفی یک مدل مناسب حیوانی از این اثر سمی، می تواند در ارزیابی ترکیبات هپاتوپروتکتیو مفید باشد. از آنجائیکه در مطالعات حیوانی مختلف، دوزهای هپاتوتوکسیک مختلفی از آرسنیک گزارش شده بود، که اغلب تفاوتهای زیادی با هم دارند، در این مطالعه تصمیم به ایجاد یک مدل سمیت کبدی بر اساس پروتوکل رایج درمانی داروی ato گرفته شد.روش‌ها: بر اساس پروتوکل درمانی ato در بیماران apl (mg/day 14/0 به مدت 21 روز) و فرمول تبدیل دوز بین انسان و حیوانات آزمایشگاهی که توسط fda معرفی شده است، دوز kgmg/ 7/1 به عنوان دوز مورد استفاده انتخاب شد. برای دستیابی به بهترین مدت زمان تجویز ato که بتواند بدون ایجاد مرگ و میر باعث سمیت کبدی گردد، ato به مدت 10 روز و 21 روز بصورت تجویز داخل صفاقی به موشهای سوری نر تجویز گردید. در انتهای دوره های تیمار، حیوانات بیهوش شده و از آنها نمونه بافت کبد برداشته شد. پارامترهای استرس اکسیداتیو شامل فعالیت کاتالاز و سوپر اکسید دیسموتاز و میزان لیپید پراکسیداسیون در هموژنه بافت کبدی و ظرفیت آنتی اکسیدانی تام در نمونه سرم سنجیده شد و آسیب کبدی با مطالعات هیستوپاتولوژی بافت کبدی تعیین گردید.یافته‌ ها: نتایج هیستوپاتولوژی نشان دهنده وارد آمدن آسیب های جدی به بافت کبد در دوره 21 روزه تیمار با آرسنیک تری اکساید بود. آین آسیب با افزایش میزان پراکسیداسیون لیپیدی (p <0/05) ، افزایش آنزیم کاتالاز (p <0/05) و سوپراکسید دیسموتاز (p < 0/01) در گروه تیمار 21 روزه با آرسنیک نسبت به گروه کنترل همراه بود.نتیجه ‌گیری: سمیت کبدی ناشی از تیمار موشها با آرسنیک تری اکساید با دوز kgmg/ 7/1و بمدت 21 روز مشابه سمیت کبدی این دارو در انسان می ‌باشد.

Development of Arsenic trioxide-induced hepatotoxicity model in mice according to the treatment protocol of acute promyelocytic leukemia

Background and aim: Arsenic trioxide (ATO) is used in treatment of APL. One of the major side effects of this drug is liver toxicity. So, introduction of an animal model for this toxic effect could be useful to evaluate hepatoprotective compounds. As different hepatotoxic doses of arsenic have been reported in the literature, in this study we decided to develop a model of liver toxicity based on the protocol of ATO therapy in APL patients.Methods: Considering the protocol of ATO therapy in APL patients (0.14 mg/day for 21 days) and FDAsuggested formula for dose translation between humans and animals, dose 1.7 mg/kg/day was used. To achieve the best time to take ATO administered without causing mortality, ATO was administered for 10 and 21 days to the male mice. At the end of the treatment period, liver tissue samples were dissected and then homogenized in physiologic buffer. The oxidative stress parameters including catalase and superoxide dismutase activity, lipid peroxidation and antioxidant capacity of the samples were determined using standard protocols. Damage to the liver tissue was determined by histopathological studies.Results: Histopathological examinations indicated severe damage to the liver in the 21day treated period. The damage was accompanied with significant increase in the lipid peroxidation (p < 0.05), catalase activity (p < 0.05), and superoxide dismutase activity (p < 0.01) in the ATO treated mice for 21days.Conclusion: Treatment of mice with ATO 1.7 mg/kg for 21 days could resemble ATOinduced hepatotoxicty in human.