بررسی مقایسه‌ای جهش r213g در دومین اتصالی به dna پروتئین p53 با استفاده از شبیه‌سازی دینامیک مولکولی

مقدمه: p53 یک پروتئین سرکوبگر تومور است و جهش‌های missense زیادی در ژن این پروتئین شناسایی شده است. این جهش‌ها در تعداد زیادی از سرطان‌ها مشاهده می‌شوند. r213g یکی از این موارد است که در ایجاد سرطان‌های متاستاتیک ریوی نقش دارد. در این پژوهش r213g در مقایسه با گونه وحشی با استفاده از شبیه‌سازی دینامیک مولکولی مورد مطالعه قرار گرفت.روش: برای ساختار سه بعدی پروتئین p53 گونه وحشی، زنجیره a از ساختار کریستالوگرافی با pdb ایدی 1tsr استفاده شد. برای جهش r213g، باقیمانده 213 این ساختار به گلایسین تغییر داده شد. شبیه‌سازی دینامیک مولکولی با استفاده از بسته نرم‌افزاری گرومکس 512، میدان نیروی amber99sb و مدل آب tip3p به مدت 15 نانوثانیه و به صورت دو بار تکرار انجام شد. آنالیزهای rmsd، rmsf، شعاع ژیراسیون و انرژی پتانسیل بر روی تراژکتوری‌های حاصل انجام شد.نتایج: آنالیز rmsf نشان داد جهش r213g باعث تغییر انعطاف‌پذیری در یازده باقیمانده از جمله r248 می‌شود. جالب است که این باقیمانده‌ها نزدیک محل جهش نیستند؛ اما همه آن‌ها در قطعه 220250 از این دومین واقع شده‌اند و یا باقیمانده‌های همسایه این قطعه هستند. نتایج شعاع ژیراسیون و انرژی پتانسیل کاهش پایداری پروتئین در اثر این جهش را تایید می‌کند.نتیجه‌گیری: آنالیز rmsf جهش r213g به همراه تغییرات پایداری و شعاع بیان می‌کند که این جهش می‌تواند بر روی برهمکنش p53 با دیگر درشت مولکول ها تاثیر گسترده‌ای بگذارد.

Comparative Investigation of R213G Mutation in DNA-Binding Domain of P53 Protein via Molecular Dynamics Simulation

Introduction: P53 is a tumor suppressor protein with numerous missense mutations identified in its gene. These mutations are observed in a vast number of cancers. R213G is one of them which has a role in metastatic lung cancers. In this research, R213G was studied in comparison with the wild type via molecular dynamics simulation.Method: For the threedimensional structure of the wildtype P53 protein, chain A was used from crystallographic structure with PDB ID: 1TSR. For R213G mutation, residue 213 of this structure was changed to glycine. Molecular dynamics simulation was repeated twice for 15 ns using Gromacs 5.1.2 software package, AMBER99SB force field, and TIP3P as water model. RMSD, RMSF, radius of gyration, and potential energy analyses were performed on resulted trajectories.Results: RMSF analysis showed that the R213G mutation changes the flexibility of 11 residues including R248. These residues are not near the mutated position, but all of them are located on 220250 fragment of this domain or are residues in the neighbor of this fragment. The radius of gyration and potential energy results confirmed a reduction in stability of this protein as a result of this mutation.Conclusion: RMSF analysis of R213G mutation beside the changes in stability and radius indicated that this mutation could greatly affect the P53 interactions with other macromolecules.