مکانیزم‌های دخیل در نقش حفاظتی کلوتو در مقابل اختلالات شناختی در بیماری‌های تحلیل‌برنده عصبی

مقدمه: کلوتوی به‌عنوان یک اکسیر ضد‌پیری اثرات مفیدی بر بیشتر دستگاه‌های بدن از جمله مغز دارد. در دو دهه اخیر گزارشات زیادی مبنی بر اثرات مفید کلوتو در بسیاری از بیماری‌های عمومی و نیز عصبی منتشر شده است. در مقاله حاضر، ما مجموعه گزارشات انتشار یافته در خصوص اثرات حفاظتی کلوتو در بیماری‎های تحلیل‌برنده عصبی را به همراه بهبود عملکرد شناختی آنها خلاصه نمودیم. کلوتو محصول ژن (kl)، پروتئین پلوروی پوتنتی است که بصورت محلول، ترشحی و عرض غشایی و در فرم‌های مختلف (آلفا، بتا، و گاما) وجود دارد. گیرنده کلوتو در بیشتر قسمت‌های مخ، شامل شبکه کوروئید مغز، بخش‌های مختلف سیستم لیمبیک، سلول‌های پورکنژ، هیپوکامپ و اجسام قاعده‌ای بیان می‌‎شود. نشان داده شده است که این پروتئین از طریق فعال کردن مسیرهای متعدد اثرات ضد‌پیری القا می‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎‎کند. همچنین گزارشات قابل توجهی مبنی بر نقش کلوتو در درمان و پیشگیری از بیماری آلزایمر و بهبود عملکرد شناختی در مدل‌های پیش بالینی وجود دارد. این اثرات غالباً بواسطه افزایش پلاستیسیته سیناپسی و پاکسازی آمیلوئید بتا و همچنین بهبود ذخیره انرژی نورون‌ها با اثر بر روی مسیرهای متابولیکی آستروسیت‌ها رخ می‌دهد. مسیر فاکتورهای رشد وwnt  مهم‌ترین مسیرهای واسط اثرات کلوتو هستند. کلوتو همچنین از طریق تقویت دستگاه آنتی‌اکسیدانی با افزایش فعالیت آنتی‌اکسیدان‌هایی نظیر سوپراکسیداز دیسموتاز و مهار گونه‌های واکنشی اکسیژن میزان مرگ آپوپتوتیک نورونی را کاهش می‌دهد. نتیجه‌گیری: مغز بدلیل قابلیت بسیار پایین در جایگزین کردن نورون‌های از دست رفته، در تحقیقات پیشرو درمانی حائز اهمیت بالایی است. در مجموع، فهم چگونگی دقیق عملکرد این پروتئین می‌تواند ابزار امید‌بخشی جهت ایجاد پروتکل‌های درمانی جدید مبتنی بر کلوتو برای درمان بیماری‎های تحلیل‌برنده عصبی در آینده‌ای نزدیک فراهم نماید.

underlying mechanisms of neuroprotective actions of klotho against cognitive impairment in neurodegenerative diseases

introduction: klotho, an elixir of life, beneficially affects several bodily systems, including the brain. during the past two decades, positive effects of klotho in systemic and neurodegenerative diseases have been frequently reported. in this review, we summarized published data addressing these protective effects in neurodegenerative diseases along with associated improvement in cognitive performance. klotho, a product of the klotho gene, is a pluripotent protein and exists in soluble, secretary, and transmembrane forms in various types (α, β, and γ). klotho receptor is localized in several cerebral regions, including the choroid plexus, limbic system, purkinje cells, hippocampus, and basal ganglia. klotho has been shown to induce anti-aging effects through the activation of several pathways. moreover, a growing body of evidence supports its protective and cognition-enhancing effects in different alzheimer’s models. these effects mainly emerged via enhanced synaptic plasticity and clearance of amyloid beta plus improving neuronal energy balance by affecting astrocytes metabolic pathways. growth factors-related pathways along with wnt signaling are the most important pathways relating to klotho functions. klotho also promotes antioxidant systems, such as superoxide dismutase, to diminish reactive oxygen species and consequently restricts apoptotic cell death. conclusion: due to its low regenerative capacity, the brain is of great importance for therapeutic explorations aiming to replace dead neurons. in sum, comprehension of precise mechanism of this protein actions could be promising tool to develop klotho based-novel therapeutic approaches for treatment of neurodegenerative diseases in the future.