مطالعه تغییرات ساختاری و دینامیکی پروتئین gsk3β در حضور لیگاند chir99021 با استفاده از شبیه سازی و داکینگ مولکولی

گلیکوژن سنتاز کیناز 3 بتا (gsk3β) یک سرین/ترئونین کیناز چند عملکردی است که بعنوان یک پروتئین اصلی در مسیر پیام رسانی wnt در عملکرد های مختلف سلول های بنیادی پرتوان (pscs) شامل؛ خودنوزایی، بقا و تمایز ایفای نقش می کند. از آنجایی که مهار gsk3β سبب تمایز pscs می شود استفاده از مهار کننده های مناسبی که در غلظت کمتر باعث مهار gsk3β شود می تواند به لحاظ اقتصادی مقرون بصرفه باشد. chir99021 یکی از مهمترین مهار کننده های gsk3β است که با استفاده از سرور way2drug روند این مهار مورد پیش بینی قرار گرفت تا بتواند جهت بهبود سیستم های کشت و تمایز pscs مورد استفاده قرار گیرد. در مطالعه حاضر، رویکرد های مختلف شبیه سازی دینامیک مولکولی (md) در حضور و عدم حضور chir99021 نیز مورد ارزیابی قرار گرفت و علاوه بر آن بمنظور بررسی دقیق تر برهمکنش لیگاند-پروتئین با استفاده از داکینگ انعطاف پذیر با سرور سوئیس داک انجام شد و میزان پایداری و تغییرات ساختاری پروتئین gsk3β شبیه سازی شد. نتایج این مطالعات نشان داد که chir99021 از طریق ایجاد پیوند هیدروژنی و واندروالسی در جایگاه فعال gsk3β متصل می شود و اثر مهار کنندگی خود را ایجاد می کند و در نتیجه سبب ناپایداری ساختار gsk3β می شود. همچنین نتایج داکینگ و شبیه سازی دینامیکی روشن ساخت این ترکیب به نحو موثرتری می تواند برای القای تمایز سلول های بنیادی پرتوان مورد استفاده قرار گیرد و به لحاظ اقتصادی مقرون به صرفه است.

study of structural and dynamic changes of gsk3β protein in the presence of chir99021 ligand using molecular simulation and docking

glycogen synthase kinase 3 beta (gsk3β) is a multifunctional serine/thronine kinase that play as a bottleneck protein in the wnt signaling pathway in various functions of pluripotent stem cells (pscs) such as self-renewal, survival and differentiation. since the inhibition of gsk3β leads to the differentiation of pscs, the use of appropriate inhibitors that inhibit gsk3β at lower concentrations can be economically affordable. one of the most important inhibitors is chir99021, which can improve the culture and differentiation systems of pscs. present study aimed to investigate the molecular dynamics (md) simulation such as root means square deviation (rmsd), root means square fluctuation (rmsf), number of hydrogen bonds, principal component analysis (pca), radius of gyration, gibbs free energy landscape, in the presence and absence of chir99021 were evaluated and the stability and structural changes of gsk3β protein were simulated using gromacs 2021.1 software. in addition, the pharmacokinetic properties of this compound were predicted using schrӧdinger, llc, new york, ny, release 2015-2 software. the results of these studies showed that chir99021 binds to the active site of gsk3β through hydrogen bonding and produces its inhibitory effect, thus causing instability of the gsk3β structure. docking and computational analysis confirmed that this chemical compound can be effectively used for directing cell fate and differentiation of pscs.