کشف مهارکننده علیه بتا لاکتاماز ctx-m-9 باکتری e.coli با استفاده از مطالعات داکینگ ملکولی، mm/pbsa و دینامیک ملکولی

امروزه، مقاومت آنتی بیوتیکی در باکتری ها به یک چالش عمده برای سلامت بشر تبدیل شده است ظهور مقاومت آنتی بیوتکی، منجر به ناکارآمدی آنتی بیوتیک ها ، عدم درمان مناسب بیماری های عفونی و افزایش هزینه های درمانی شده است. یکی از فراوانترین انواع مقاومتهای انتی بیوتیکی مقاومت به آنتی بیوتیکهای بتالاکتام بخصوص پنی سیلین و سفالوسپورین میباشد که در بیشتر موارد با یک مکانیسم آنزیم تغییر دهنده به نام بتالاکتاماز ایجاد می گردد. این آنزیم ها، حلقه بتا لاکتام آنتی بیوتیک های واجد این حلقه را هیدرولیز می کنند. بتالاکتامازها، طبق طبقه بندی آمبلر که بر اساس تشابه توالی آمینو اسیدهای پروتئینی انجام می پذیرد، به چهار گروه a، b، c، و d تقسیم می شوند. در مطالعه حاضر، با استفاده از داکینگ ملکولی در فرآیند غربالگری مجازی، از میان 13842 ترکیب، قویترین مهار کننده ها بر علیه آنزیم بتا لاکتاماز ctx-m-9 انتخاب شد. ترکیبات با کمترین انرژی آزاد اتصال توسط مطالعات دینامیک ملکولی بررسی شدند. مطالعات مدلسازی ما مشخص کرد که ترکیب با کد بانک دارویی db01753 دارای خصوصیت مهار کنندگی آنزیم بتا لاکتاماز ctx-m-9 است. بعد از 50 نانوثانیه مطالعه دینامیک ملکولی، ترکیب db01753 با آمینو اسیدهای سرین 237، آسپارژین 104، گلوتامات 166، سرین 274 و تیروزین 105 تشکیل پیوند هیدروژنی داد. مطالعات mm/pbsa مشخص کرد که انرژی آزاد اتصال بین آنزیم بتا لاکتاماز و db01753 برابر 111.5 کیلوژول بر مول است. مطالعات adme نشان داد که همه پارامترهای فارماکوکینتیکی در محدوده قابل قبول هستند.

Inhibitor discovery against beta lactamase CTX-M-9 from E.coli by molecular docking, MM/PBSA and molecular dynamics studies

Nowadays, antibiotic resistance in bacteria is a major challenge for human health. These new emerging resistances cause ineffectiveness of antibiotics and raising the severity of diseases and treatment costs. One of the most abundant antibiotic resistances is beta lactam antibiotic resistance, especially penicillin and cephalosporin resistances. In most cases, a converting enzyme, named beta lactamase is involved. These enzymes hydrolase the beta lactamcontaining antibiotics. Based on Ambler classification, and with regard to their amino acid sequence similarities, these enzymes are classified to four groups; A, B, C and D. In the current study, among 13842 structures, we employed the molecular docking method in virtual screening process to select the potent and effective inhibitors against beta lactamase CTXM9 from E.coli. The structures with the lowest free binding energy were conducted to molecular dynamics (MD) studies. Our molecular modeling analysis demonstrates that a compound with DrugBank ID of DB01753 has ideal characteristics as potent beta lactamase CTXM9 inhibitor. After the 50 ns MD studies, DB01753 interacted with beta lactamase residues Ser 237, Asn 104, Glu 166, Ser 274 and Tyr 105 via hydrogen bonding. MM/PBSA analysis showed that the free energy of binding between DB01753 and beta lactamase was 111.5 kJ.mol1. Also, ADME analysis exhibited that all pharmacokinteic parameters were in reasonable range.