بررسی تعاملات مولکولی و پایداری ساختاری مهارکننده‌های تیروزین کیناز alk :یک مطالعه شبیه‌سازی دینامیک مولکولی

کیناز لنفوم آناپلاستیک (alk) یکی از اهداف مهم در درمان سرطان، به ویژه سرطان ریه غیرکوچک (nsclc) با بازآرایی ژنی است. در این پژوهش، به بررسی و مقایسه اثرات سه مهارکننده تیروزین کیناز (tki) شامل crizotinib، ceritinib، و alectinib بر دمین تیروزین کیناز alk با استفاده از شبیه سازی دینامیک مولکولی (md) پرداخته شد. از تجزیه و تحلیل‌های مختلفی نظیر rmsd، شعاع ژیراسیون(rg)،  سطح قابل دسترس حلال(sasa) ، تعداد پیوند هیدروژنی (hbond)، تجزیه تحلیل مولفه اصلی (pca) و mmpbsa در این مطالعه استفاده شد.شبیه‌سازی دینامیک مولکولی به مدت 100 نانوثانیه نشان داد که alectinib منجر به پایداری ساختاری، و کاهش سطح قابل دسترس حلال (sasa) در مقایسه با crizotinib و ceritinib و فشردگی بیشتر پروتئین می‌شود. همچنین، نتایج mmpbsa بیانگر انرژی آزاد اتصال کمتر و تمایل اتصال بالاتر alectinib به alk بود که اثربخشی آن را تقویت می‌کند. استفاده از alectinib به دلیل توانایی بالا در عبور از سد خونی-مغزی و تاثیر بر متاستازهای مغزی، می‌تواند موجب بهبود اثربخشی درمان و کاهش مقاومت دارویی شود. این نتایج و یافته نشان میدهد که alectinib میتواند گزینه‌ای برای خط اول درمان باشد.

investigation of molecular interactions and structural stability of alk tyrosine kinase inhibitors: a molecular dynamics simulation study

anaplastic lymphoma kinase (alk) is an important target in the treatment of cancer, especially non-small cell lung cancer (nsclc) with gene rearrangements. in this study, the effects of three tyrosine kinase inhibitors (tkis) including crizotinib, ceritinib, and alectinib on the alk tyrosine kinase domain were investigated and compared using molecular dynamics (md) simulations. various analyses such as rmsd, radius of gyration (rg), solvent accessible surface area (sasa), hydrogen bond number (hbond), principal component analysis (pca), and mmpbsa were used in this study.molecular dynamics simulations for 100 ns showed that alectinib resulted in structural stability, reduced solvent accessible surface area (sasa) compared to crizotinib and ceritinib, and greater protein compaction. mmpbsa results also indicated a lower binding free energy and higher binding affinity of alectinib to alk, which enhances its efficacy. the use of alectinib, due to its high ability to cross the blood-brain barrier and its effect on brain metastases, can improve treatment efficacy and reduce drug resistance. these results and findings indicate that alectinib can be an option for first-line treatment.