بینش مولکولی رفتار داروهای بوسیپرویر، سیمپرویر و ونیپرویر در میانکنش با پروتئاز ns3/4a ویروس هپاتیت c در دو حالت وحشی و جهش یافته ی a156g: شبیه سازی دینامیک مولکولی

سرین پروتئاز ns3/4a ویروس هپاتیت c یک هدف دارویی مهم برای درمان بیماران مبتلا به ویروس هپاتیت c می باشد. با این حال، جهش اسید آمینه های آن، به ویژهa156g ، معمولا منجر به ظهور سریع مقاومت دارویی می شود. داروهای بوسیپرویر، سیمپرویر و ونیپرویر از داروهای مورد تایید fda، پروفایل های مقاومتی متمایز در برابر جهش a156g پروتئاز ns3/4a ویروس هپاتیت c از خود نشان می دهند. به منظور نشان دادن رفتار هر یک از این داروها در میانکنش با پروتئاز ns3/4a در حالت وحشی و جهش یافته ی a156g شبیه‌سازی دینامیک مولکولی و محاسبات انرژی آزاد اتصال بر روی هر یک از داروها در میانکنش با پروتئاز ns3/4a در هر دو حالت وحشی و جهش یافته انجام شد. محاسبات انرژی آزاد اتصال مبتنی بر مکانیک مولکولی مساحت سطح پواسون-بولتزمن نشان داد که تمایلات اتصال هر یک از داروها در میانکنش با پروتئاز ns3/4a در حالت وحشی تا حدود قابل توجهی بیشتر از میانکنش با پروتئاز در حالت جهش یافته ی a156g می باشد. محاسبات چشم اندازهای انرژی آزاد (fel) مشخص کرد که که در حضور هر یک از داروها در میانکنش با پروتئاز وحشی و جهش یافته حوضه های انرژی بیشتری در مقایسه با پروتئاز در حالت آزاد تشکیل می شود. امیدواریم داده های ما بتواند بینش‌های مفیدی را برای طراحی یک داروی بازدارنده کارآمد جدید برای درمان بیماران مبتلا به ویروس هپاتیت c ارائه دهد.

molecular insight into the behavior of boceprevir, simeprevir, and vaniprovir drugs in interaction with hepatitis c virus ns3/4a serine protease in both wild-type and a156g mutant states: molecular dynamics simulation

 hepatitis c virus (hcv) ns3/4a serine protease is an important drug target for treating patients with hepatitis c virus. however, its amino acid mutations, particularly a156g, commonly lead to the rapid emergence of drug resistance. bosiprevir, simiprevir, and viniprevir drugs approved by the fda show distinct resistance profiles against the hcv ns3/4a protease. in order to show the behavior of each of these drugs in the interaction with the protease in the wild type and a156g mutant, molecular dynamics simulation and binding free energy calculations were performed. mmpbsa-based binding free energy calculations showed that the binding affinity of each of the drugs in the interaction with ns3/4a protease in the wild type is significantly more than the interaction with the protease in the a156g mutant state. free energy landscape (fel) calculations revealed that in the presence of each of the drugs, more basins of conformations are formed. we hope that our data can provide useful insights for the design of a new effective inhibitory drug for the treatment of patients with the hepatitis c virus.