بررسی مکانیسم اثر مهارکنندگی پپتید مشتق از تومستاتین بر فعالیت اینتگرین : یک مطالعه شبیه‌سازی دینامیک مولکولی

مهارکننده‌های اینتگرین از طریق تغییر ویژگی‌های ساختاری و حرکتی اینتگرین نقش مهارکنندگی خود را اعمال می‌کنند. اما مکانیسم دینامیک مولکولی آن به‌طور مشخص کامل نیست. تومستاتین یک پروتئین ضدرگزایی مشتق شده از کلاژن است، اما اطلاعات کمی در مورد مکانیسم ضدرگزایی و ضد توموری آن در دست است. پپتید 19 آمینواسیدی مشتق شده از تومستاتین دارای ویژگی‌های ضد رگ زایی و ضد توموری مشابه پروتئین اصلی است. در این مطالعه با استفاده از داکینگ مولکولی و شبیه سازی دینامیک مولکولی به مطالعه مکانیسم مولکولی مهارکنندگی پپتید مذکور پرداخته شد. مطالعات نشان می‌دهد، جایگاه اتصال پپتید در مرز بین دمین های egf-4 و hybrid است. پپتید از طریق اندرکنش های هیدروفوب در مرز بین دمین های egf-4/hybrid اثر مهارکنندگی خود را اعمال می‌کند. همچنین نتایج مربوط به سطح در دسترس حاکی از اثر مهارکنندگی پپتید در باز شدن دمین های اینتگرین از یکدیگر و فعال شدن آن دارد. درواقع پپتید از طریق پایدارکنندگی حالت بسته اینتگرین نقش مهارکنندگی خود را اعمال می‌کند. این یافته‌ها می‌تواند در طراحی مهارکننده‌های نوین برای اینتگرین راهگشا باشد.

structural insight into the role of inhibitor peptide derived from tumstatin-integrin complex in inhibitory mechanism: a molecular dynamics simulations study

integrin inhibitors may change conformational and dynamical properties of integrin, but its molecular properties in this process is not clearly understood. tumstatin is an anti-angiogenesis protein derived from collagen xviii, but little is known about how tumstatin applies its antiangiogenic and antitumor effects. it has been reported that 18 amino acids fragment of tumstatin has anti-tumor activities similar to tumstatin. we used molecular docking and molecular dynamic simulations to describe inhibitor activity of peptide in molecular level. we described the binding of this peptide to hybrid/egf-4 interface and that these interactions might contribute to improved hydrophobic interactions at these regions and also fixed the mobile domains of integrin. in the complex, we recognized a novel binding site on integrin for integrin inhibitors that may have critical role in integrin inhibition. these results support the idea that hydrophobic interactions between hybrid/egf-4 domain and peptide-anti tumor might contribute to stability of bended state and therefore inhibit integrin activation.  our finding can be applied to understand the mechanism of out-in pathway integrin signaling and development of integrin targeted drug.