طراحی و ارزیابی ساختاری و عملکردی سازه‌های نوین ایمنوتوکسینی موثر بر سرطان تخمدان در شرایط شبه‌فیزیولوژیک

ایمنوتوکسین ها با قابلیت هدف گذاری هوشمند و القای مرگ سلول های سرطانی مبتنی بر حضور لیگاند اختصاصی مرتبط با آنتی ژن و بخش توکسینی راهکاری اساسی در درمان بیماری های سرطانی هستند. بنابراین آشکارسازی آنتی ژن های اختصاصی سطح سلول های سرطانی و اجزای تشکیل دهنده این نوع از داروها و سرهم بندی آنها مبتنی بر لینکرهای پپتیدی گام اساسی در طراحی این نوع از داروها است که در این تحقیق مبتنی بر علم محاسبات در ارتباط با سرطان تخمدان در دستور کار قرار گرفته است. نتایج حاصل از این تحقیق در گام نخست، منجر به آشکارسازی 29 آنتی ژن با قابلیت بیان در سطح سلول های سرطانی تخمدان با بیشترین و اختصاصی ترین بیان در ارتباط با آنتی ژن های mage4 و ca125 شد. مدل ساختاری mage4 تعیین و الگوی بیانی آن بر سطح غشای مبتنی بر حضور پروتئین های hla تعیین شد. از سویی دیگر، بین مولکول های پروتئینی قابل اتصال به این آنتی ژن trim69 به عنوان کارآمدترین لیگاندها انتخاب شد. در ادامه، سرهم بندی دمین توکسینی مشتق از کورینه باکتریوم دیفتری به لیگاند انتخابی با استفاده از لینکر (ggggs)3 در 5 حالت مختلف منجر به ایجاد 50 سازه نوترکیب با کیفیت و ساختار متفاوت شد که در این میان مدل ساختاری داروی پروتئینی کدشده از سازه s4، بهترین پایداری ساختاری و عملکردی از دیدگاه میل اتصالی و ایمنوژنسیتی پس از قرارگیری در شرایط شبه واقعی را نشان داد. به طور کلی نتایج حاصل از این تحقیق منجر به معرفی آنتی ژن mage4 به lrm;عنوان نامزدی مناسب در اهداف داروهای ایمنوتوکسینی موثر بر علیه تخمدان و طراحی ایمنوتوکسینی موثر بر این آنتی ژن با قابلیت مطلوب ساختاری و عملکردی شد که باید مورد آزمون های آزمایشگاهی قرار گیرد.

Designing and Evaluation of the Structure and Functions of New Immunotoxins for Ovarian Cancer in Quasi-Physiological Conditions

Immunotoxins, as a critical approach for cancer therapy, have ability to induction death in cancerous cells based on specific ligands for targeting cancerspecific antigens and toxin domains in its context. Bearing in mind, discovery the cancerspecific antigens, as well as immunotoxin characterization for modeling based on linkers application, is a critical step for drugs design, which is considered in this study for ovarian cancer based on insilico biology. The results of this study, led to the detection of 29 antigens with expression capacity on the surface of ovarian cancer cells, with the highest and specific expression associated with MAGE4 and CA125 antigens. Moreover, the 3D structure of MAGE4 was performed, and the pattern of its expression was determined to rely on HLA proteins. On the other hand, among connecting proteins to this antigen TRIM69 selected as the most effective ligand. Subsequently, the assembling between the domain of Corynebacterium diphtheria and this ligand with (GGGGS) 3 linker in 5 positions led to the creation of 50 models, with different quality and structure. However, among these models, S4 drug showed the best structure and function including binding affinity and immunogenicity after simulation in physiological condition. Generally, this result led to present the MAGE4 as a suitable candidate for immunotoxin development for ovarian cancer, as well as an effective immunotoxin which should be considered in an experimental condition.