آنالیز ارتباط کمی ساختار- فعالیت سه‌بعدی و الحاق کردن مولکولی تعدادی از بازدارنده های غیر پپتیدی پروتئین تیروزین فسفاتاز به عنوان داروهای ضد آلزایمر

زمینه و هدف: بیماری آلزایمر نوعی اختلال عملکردی مغز است که به‌تدریج باعث تحلیل رفتن توانایی‌های ذهنی بیمار می شود. فعالیت بالای پروتئین تیروزین فسفاتاز (ptp) منجر به کاهش عملکرد حافظه و بیماری آلزایمر می شود؛ بنابراین مهار فعالیت ptp می‌تواند یک هدف بالقوه برای کشف داروهای ضد آلزایمر باشد. در این مطالعه با استفاده از روش های کامپیوتری کاندیدهای دارویی ضد آلزایمر طراحی خواهند شد.مواد و روش ها: مطالعات کامپیوتری روابط کمی ساختار -فعالیت (کیوسار) سه بعدی بر روی دسته‌ای از بازدارنده های ptp انجام شد. در این راستا، روش های تحلیل مقایسه ای میدان مولکولی (کومفا) و تحلیل مقایسه ای شاخص های شکل مولکولی (کومسیا) برای تعیین فاکتورهای ضروری در فعالیت این ترکیبات مورداستفاده قرار گرفت. روش distill برای بر خط کردن مولکول ها به کار گرفته شد. تعدادی بازدارنده فعال جدید با استفاده از کانتورهای حاصل از مدل کومفا پیشنهاد شدند. مطالعات الحاق کردن مولکولی برای بررسی مکانیسم مهارکنندگی، شناسایی کانفورمر فعال زیستی و تعیین برهم‌کنش‌های کلیدی انجام شد. درنهایت مطالعات admet (جذب، توزیع، متابولیسم، هضم و سمیت) در محیط کامپیوتری روی این بازدارنده ها انجام شد و با محدوده های استاندارد مقایسه شدند.نتایج: پارامترهای آماری از مدل ها (کومفا: 0.961, r^2ncv =0.653, q^2=0.770 r^2pred =و کومسیا: 0.933, r^2ncv =0.564, q^2=0.746 r^2pred =) نشان می دهند که داده ها به‌خوبی فیت شده و قدرت پیشگویی بالایی دارند. بر اساس اطلاعات به‌دست‌آمده از مدل های ساخته‌شده، یک سری بازدارنده های جدید پروتئین تیروزین فسفاتاز با چارچوب‌های جدید مولکولی به‌عنوان کاندیداهای جدید دارویی ضد آلزایمر، معرفی گردید.نتیجه‌گیری: تکنیک‌های محاسباتی نقش ارزشمندی در طراحی دارو ایفا می کنند. پارامتر های آماری r^2pred و q^2 مطلوب منجر به طراحی منطقی تعدادی بازدارنده های جدید پروتئین تیروزین فسفاتاز شدند که به‌عنوان کاندیدهای جدید دارویی ضد آلزایمر معرفی شدند.

Three-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship Analysis and Molecular Docking of some Nonpeptidic Inhibitors of Protein Tyrosine Phosphatase as Anti-Alzheimer Drugs

Background Objective: Alzheimer rsquo;s disease (AD) is a kind of neuropsychiatric disorder that gradually degrades the mental abilities. High level activity of protein tyrosine phosphatase (PTP) results in memory function loss and Alzheimer disease. Thus, the inhibition of PTP activity can be considered as a potential target for the discovery of antiAlzheimer drug. In this study, using computational techniques antialzheimer drug candidates will be designed.Materials Methods: The threedimensional quantitative structure activity relationship (3DQSAR) computational studies on PTP inhibitors were performed. Accordingly, comparative molecular field analysis (CoMFA), and comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA) methods were used to determine the required factors for the activity of these compounds. Distill module was applied for the alignment of molecules. A number of new active inhibitors have been proposed using the components of the CoMFA model. Molecular attachment studies were performed to investigate the inhibitory mechanism, identify bioactive conformer, and determine key interactions. Finally, ADMET studies (absorption, distribution, metabolism, digestion and toxicity) were performed on these inhibitors in a computer environment and compared with standard ranges.Results: The statistical parameters from the models (CoMFA: q2 =0.653,r2ncv=0.961, r2pred =0.770, and CoMSIA: q2=0.564, r2ncv = 0.933, r2pred= 0.746) indicate that the data are well fitted and have high predictive ability. Based on the information obtained from the constructed models, a novel set of tyrosine phosphatase inhibitors with new molecular frameworks have been introduced as new antiAlzheimerchr('39')s drug candidates.Conclusion: Computational techniques play a valuable role in drug design. Optimal r2pred and q2 statistical parameters led to the logical design of a number of new inhibitors of tyrosine phosphatase protein, which were introduced as new antimicrobial drug candidates.