طراحی لیگاندهای مهاری جدید آنزیم رنین بر اساس ویژگی‌های فارماکوفور جهت استفاده در کنترل فشارخون با استفاده از ابزارهای بیوانفورماتیکی در طراحی دارو

زمینه و هدف: یکی از راه‌های کنترل فشارخون بالا، غیرفعال کردن سیستم رنین-آنژیوتنسینوژن -آلدسترون (raas) است. رنین که با نام آنژیوتانسینوژنازا نیز شناخته می‌شود، نوعی آنزیم است که در شریانچه‌های آوران کلیه توسط سلول‌های خاصی به‌نام سلول‌های نزدیک گلومرول یا (juxtaglomerular) تولید و به جریان خون ترشح می‌شود و پروتئین آنژیوتانسینوژن را به آنژیوتانسین نوع یک تبدیل می‌کند که در ایجاد فشارخون بسیار موثر است. مهار رنین به‌عنوان مرحله‌ی محدود‌کننده‌ی سرعت این چرخه، یک روش موثر برای متوقف کردن آن است که در درمان برخی بیماری‌های مرتبط با قلب و عروق و فشارخون نقش دارند. هدف از این مطالعه استفاده از روش‌های نوین و مختلف بر مبنای نرم‌افزار در جهت کشف ترکیبات دارویی جدیدتر با عوارض و هزینه‌ی کمتر و طی زمان کوتاه‌تر جهت کشف بر مبنای یک داروی مرجع جهت درمان و کنترل بیماری فشارخون می‌باشد.روش بررسی: پس از انتخاب ترکیب مرجع مهاری آنزیم رنین با کمک ابزارهای بیوانفورماتیکی نظیر pharmit ,zincpharmer جهت جستجوی مجازی از طریق ویژگی‌های ساختاری و فارماکوفوری ترکیب مهاری مرجع، تعدادی لیگاند جدید به‌دست آمد. سپس بین لیگاندها با آنزیم رنین فرایند داکینگ صورت گرفت و لیگاندهای برتر انتخابی از نظر آلرژیسیته و توکسیسیته و پیش‌بینی adme با کمک ابزارهایی نظیر molsoft، pkcsm، way2drug و swiss adme بررسی گردیدند.یافته‌ها: از بین چهار لیگاند برتر نهایی به‌دست آمده، یکی از لیگاندها بیشترین برهمکنش را با باقی‌مانده‌ی مختلف و با انرژی اتصالی داکینگ (9/7-=vina score) بالاتر نسبت به بقیه داشت و پس از آن دو لیگاند دیگر انرژی اتصالی مطلوبی داشتند. در بین باقی‌مانده‌های موثر برهمکنش‌کننده، asp215، asp32 و leu114 در لیگاندهای برتر، مانند ترکیب مرجع، به آنزیم رنین متصل می‌شدند.نتیجه‌گیری: به‌طورکلی لیگاندهای مهاری انتخاب شده توان مطلوبی جهت برهمکنش با بقایای دخیل در گزینش‌پذیری سوبسترا و فعالیت کاتالیزوری و مهار فعالیت آنزیم رنین را طبق آنالیزهای حاصل از ابزارهای بیوانفورماتیک از خود نشان دادند و تایید آن‌ها نیازمند مطالعات بالینی است.

design of new inhibitory ligands based on bioenformatic pharmacophore modeling in renin enzyme for blood pressure control and treatment

background and aim: one of the ways to control high blood pressure is to deactivate the renin-angiotensinogen-aldosterone raas system. renin, also known as angiotensinogenase,it is a type of enzyme that is produced in the afferent arterioles of the kidney by special cells called juxtaglomerular cells and secreted into the bloodstream and converts angiotensinogen protein into angiotensin type 1, which is very effective in causing high blood pressure. inhibition of renin as the rate-limiting step of this cycle is an effective way to stop it, which plays a role in the treatment of some diseases related to the heart and blood vessels and blood pressure. the purpose of this study is to use new and different methods based on software to discover newer medicinal compounds with less side effects and cost and in a shorter time to discover based on a reference drug for the treatment and control of blood pressure disease.materials and methods: by selecting the inhibitory reference compound of renin enzyme by bioinformatics tools such as pharmit, zincpharmer during virtual search through the structural and pharmacophoretic properties of the reference inhibitory compound, a number of new ligands were obtained. then the docking process was performed and the selected top ligands in terms of toxicity, allergy, toxicity and adme prediction were examined with the help of tools such as molsoft, pkcsm, way2drug and swiss adme.results: among the four final top ligands obtained, one of the ligands had the most interaction with different residues and with a higher docking binding energy (vina score=-9.7) than the others, and then the other two ligands had a favorable binding energy.among the effective interacting residues, asp215, asp32 and leu114 were bound to renin enzyme in superior ligands, such as the reference compound.conclusion: in general, the selected inhibitory ligands showed a good ability to interact with residues involved in substrate selectivity and catalytic activity and inhibition of renin enzyme activity according to the analysis of bioinformatics tools and their confirmation requires clinical work.