مکانیسمهای ساختاری ،سلولی و مولکولی در گذر از حالت اپیتلیال به مزانشیمال‬‬‬‬‬‬‬‬‬‬‬‬‬‬ در سرطان

مقدمه: سرطان به عنوان یکی از رایج ترین بیماری های ژنتیکی و مهم ترین عامل مرگ و میر افراد در سراسر جهان به شمار می رود. سلول های سرطانی جهت گسترش و حفظ بقای خود دچار تغییرات ژنتیکی و فنوتیپی مختلفی می شوند که در مراحل ابتدایی منجر به پیشرفت تومور و در مراحل پیشرفته منجر به فرآهم آمدن ریز محیط پیش متاستازی مناسب می گردد. در چنین محیطی وقایع کنترل نشده نظیر تکثیر سلول ها و مهار آپوپتوز، حرکت از طریق ماتریکس خارج سلولی و عبور از موانع ورود به جریان خون رخ می دهند. تغییرات خارج سلولی در این ریز محیط با القای تغییرات درونی سلول های آغازین سرطان به پایداری و تقویت آن ها کمک نموده و ارتباطات پیچیده بین عوامل خارجی و داخلی باعث برقراری شبکه های تنظیمی پیچیده بین انواع فاکتورهای پیش برنده ی سرطان زایی می شود. شناسایی این تغییرات در درک مکانیسم های پیشرفت بیماری، پیش آگهی و کنترل سرطان نقش اساسی ایفا می کند. متن: جهش های ژنی مختلف و تغییرات بیان ژن ها باعث شروع متاستاز از طریق تغییر شکل از حالت اپی تلیالی به مزانشیمی(emt) سلول های سرطانی می گردد که دراین میان، نقش تغییرات ساختاری کروماتین، مسیرهای مختلف پیام رسانی داخل سلول، تنظیم چرخه ی سلولی، میکروrnaها و ناپایداری ژنومی تا حدی شناسایی شده است. تغییرات بیانی ژن های موثر در این مسیرها پیچیدگی های تنظیمی بالقوه ای را سبب می شوند که کنترل پیشرفت بیماری و پاسخ به درمان آن را با مشکل مواجه می سازد.  سلول های سرطانی نیازمندی های خود را از طریق بی اثر کردن موانع طبیعی، تغییر در کنترل فرآیندهای بازدارنده ی پیشرفت سرطان، برقراری مکانیسم های نوظهور درون زاد و ایجاد مارکرهای مولکولی و ساختاری تخصص یافته فرآهم می کنند که مجموعه های مختلفی از این رویدادها در انواع مختلف سرطان ها شناسایی شده اند. ارتباط متقابل میان emt و سلول های بنیادی سرطانی (cscs) نیز وجود دارد که حضور هر یک از آن ها رخداد دیگری را تقویت می نماید. افزایش بیان فاکتورهای رونویسی اصلی مانند snail، slug، foxc2، twist و zeb1/2، به کارگیری مکانیسم های حفاظت طول تلومرها، تولید بیومارکرهای cd133، cd44 و bmi1، جهش های ژن کد کننده ی p53، عدم کسب فنوتیپ پیری، جهش در باقی مانده ی s115 از ژن sim2s، افزایش ناپایداری ژنومی، افزایش فعالیت مسیرهای پیام رسانی نظیر nfκb، tgfβ، wnt، notch و hh، فرآیند گرد شدن میتوزی، تسهیل تقسیم سلول های توموری، تغییرات اپی ژنتیکی مثل استیلاسیون و متیلاسیون هیستون ها، و تغییرات بیانی میکرو rnaها مثال هایی از روش های به کار رفته توسط سلول های سرطانی هستند.  نتیجه گیری: تغییر از حالت اپی تلیال به مزانشیمال نقش کلیدی در پیشرفت سرطان، گذر سلول ها از موانع بیولوژیکی و سدهای بدن و متاستاز ایفا می کنند که معمولا با پیش آگهی وخیم در بیماران سرطانی همراه است. تغییرات مولکولی و سلولی در مسیرهای اصلی تکوین سلول ها از عوامل پیش برنده ی emt به شمار می روند که در اثر بیان متمایز ژن ها در emt نسبت به شرایط نرمال سلول ها ایجاد می گردند. پیشرفت در شناسایی این تغییرات و نقش هر یک از آنها در پیشرفت سرطان می تواند تاثیر قابل توجهی در تشخیص زودهنگام، درمان و مدیریت سرطان داشته باشد.  هدف: در این مقاله ی مروری، عوامل مولکولی و سلولی مختلف درگیر در مسیرهای پیام رسانی، تغییرات ساختاری کروماتین و تلومرها، تغییرات بیانی rnaهای غیر کدکننده ی کوچک مثل mirnaها، تغییرات چرخه ی سلولی و ناپایداری ژنومی که منجر به تنظیم پیشرفت emt و سرطان می شوند، مورد بررسی قرار گرفته است.

Structural, cellular and molecular mechanisms involved in the EpithelialtoMesenchymal Transition in Cancer

Intoduction: Cancer as one of the most common genetic diseases is the leading cause of death worldwide. Cancer cells undergo various genetic and phenotypic changes to spread and survive. In the early stages, these changes lead to the development of tumor, while at the advanced stages they can provide a suitable premetastatic microenvironment in which various uncontrolled events occur including cell proliferation, traversing through the extracellular matrix, and crossing barriers to enter the bloodstream. Extracellular changes in this microenvironment can induce intracellular changes in primary cancer cells that assist in the sustainability and propagation of these cells. Complicated interactions between the external and internal factors result in the establishment of various regulatory networks between different types of carcinogenesis promoting factors. Identification of these modifications plays a critical role in understanding the mechanisms of disease progression, prognosis and management. Text: Various mutations and differential gene expression trigger metastasis of cancer cells by epithelial to mesenchymal transition (EMT) mechanism, among which the role of chromatin structural changes, intracellular signal transduction pathways, regulation of cell cycle and microRNAs, and genomic instability has been reported. The alterations in gene expression patterns of mentioned pathways lead to potential regulatory complications that faced the management of disease progression and response to therapies with problems. Cancer cells provide their requirements by neutralizing biological barriers, modifying the regulation of inhibiting processes of cancer progression, establishing de novo endogenous mechanisms and providing specialized molecular and structural markers, and various combinations of these methods have been demonstrated in different types of cancer. Furthermore, EMT and cancer stem cells (CSCs) have a mutual relationship in which the presence of one assists the occurrence of the other. Altogether,  cancer cells take the advantage of  multiple approaches including  upregulation of main transcription factors such as snail, slug, Foxc2, Twist and ZEB1/2, benefiting the mechanisms of telomere length protection, production of CD133,CD44 and BMI1 biomarkers, mutation in P53 coding gene, Failure in acquiring aging phenotype, mutation in amino acid residue S115 of SIM2S gene and increased genomic instability, enhanced activity of signaling pathways such as NFκB, TGFβ, Wnt, Notch and Hh, mitotic rounding process, facilitated cell division, epigenetic changes such as acetylation and methylation of histones and dysregulation of miRNAs. Conclusion: EMT plays a crucial role in cancer progression, crossing the cells through the biological and body barriers, and metastasis that are usually associated with poor prognosis of cancer patients. Molecular and cellular changes in the main pathways of cells, development are considered as the promoting factors of EMT and resulted from the differential expression of genes in EMT compared to the normal phenotype of cells. Advancement in the exploration of these changes and their role in the progression of cancer can remarkably affect the early diagnosis, treatment and management of disease. Aim: In this review, various molecular and cellular mechanisms involved in EMT progression and cancer have been investigated, including signal transduction pathways, structural changes of chromatin and telomeres, up/downregulation of small noncoding RNAs such as miRNAs, cell cycle regulation and genomic instability.