خاموشی اپی ژنتیکی ژن ddit3 و ارتباط آن با مقاومت به ایماتینیب، پیشرفت بیماری و وضعیت سیگار در بین بیماران مبتلا به لوسمی میلوئیدی مزمن

سابقه و هدف: مقاومت به  داروی ایماتینیب و پیشرفت بیماری حوادث چند عاملی در بیماران مبتلا به cml هستند که نه تنها توسط مسیر وابسته به bcr-abl1  تعیین می شوند، بلکه شامل تعدادی از تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی دیگر از جمله متیلاسیون dna  نیز می شوند. هدف ما بررسی نقش متیلاسیون ژن (dna-damage-inducible transcript 3) ddit3  در رابطه با پاسخ به ایماتینیب، پیشرفت cml و همچنین بررسی تاثیر سیگار بر سطح متیلاسیون بود. روش بررسی: 50 بیمار cml در مراحل بالینی مختلف بیماری (20 بیمار پاسخ خوب و 30 بیمار مقاوم به ایماتینیب غیر جهش یافته) و 15 کنترل سالم برای بررسی سطح متیلاسیون ژن ddit3 بوسیله آنالیز ms-hrm  (methylation sensitive high resolution melt ) مورد مطالعه قرار گرفتند.  یافته ها: تفاوت قابل توجهی در میانگین درصد متیلاسیون ddit3  بین دو گروه پاسخ دهنده و مقاوم به دارو وجود داشت (63.8  درصد در مقابل 47.75 درصد؛ 0.002=p). هایپر متیلاسیون  پروموترِ ژن ddit3  در سطح 100-51 درصد خطر بیشتری برای پیشرفت به فاز پیشرفته بیماری و مقاومت به ایماتینیب نشان داد. افراد سیگاری بادرصد بالاتری از متیلاسیون ژن ddit3  همراه بودند.نتیجه گیری: یافته های ما نشان داد که هیپرمتیلاسیون ژن ddit3 با مقاومت ایماتینیب، پیشرفت cml  و سیگار کشیدن همراه است. تحقیقات بیشتر روی تعداد بیشتری بیمار برای تایید این نتایج مورد نیاز است که می تواند به عنوان نشانگر زیستی بالقوه پیشرفت بیماری و مقاومت به ایماتینیب پیشنهاد شود.

epigenetic silencing of ddit3 gene and its relationship with imatinib resistance, disease progression and smoking status among patients with chronic myeloid leukemia

background: the evolution of resistance to imatinib and disease progression are multifactorial events in cml patients. these events are not only determined by bcr-abl1 dependent pathway but also are involved a number of other genetic and epigenetic aberrations including dna methylation. we aimed to investigate the role of ddit3 (dna-damage-inducible transcript 3) gene methylation in relation to respose to imatinib, cml progression, and also investigate the impact of the smoking on methylation level. materials and methods: 50 cml patients at different clinical stages of the disease (including 20 good response and 30 non-mutated imatinib resistant patients) and 15 health control were recruited for methylation levels evaluation of promoter ddit3 gene by ms-hrm (methylation sensitive high resolution melt) analysis. results: there was significant difference in the mean (±standard deviation) of ddit3 methylation percentage between two response groups (63.8±17.79 vs 47.75±14.18, p=0.002). ddit3 promoter hypermethylation in 51-100% level indicated a higher risk for progression to advance phase (or= 5.75; 95% ci: 1.40-23.49; p= 0.01) and imatinib resistance (or= 8.5; 95% ci: 1.96-36.79; p= 0.004). importantly, smokers were associated with a higher percentage of ddit3 methylation (or= 11.8; 95% ci, 2.67-52.67; p=0.001).conclusion: our findings indicated that hypermethylation of ddit3 gene is associated with imatinib resistance, cml progression and smoking. further investigations on a more number is needed to confirm of these results that could be suggest as potential biomarker of disease progression and resistance to imatinib.