مقایسه اثر مهارکننده‌های مختلف بر روی آنزیم آروماتاز موثر درسرطان پستان به کمک روش داکینگ مولکولی

سابقه و هدف: آروماتاز، آنزیمی است که نقش مهمی در ایجاد سرطان گیرنده استروژن مثبت پستان دارد. استروژن ها به دلیل نقشی که در رشد جنسی و تولید مثل دارند، در انسان و به طور عمده در زنان ضروری هستند. اثرات نامطلوب موجود در برخی مهارکننده های آروماتاز، نیاز به کشف مهارکننده های جدید با توانایی گزینش پذیری بالاتر، سمیت کمتر و بهبود قدرت را روز به روز افزایش می دهند. در این مطالعه، حالت اتصال هر سه نسل از مهارکننده های آنزیم آروماتاز به ساختار مولکولی این پروتئین با استفاده از روش داکینگ مولکولی بررسی شده است. روش بررسی: به طور کلی، مهارکننده ها بر اساس داربست استروئیدی (فرمستان واگزمستان)، انرژی اتصال بیشتری از داربست آزول (فادروزول، آناستروزول و لتروزول) به نمایش می گذارند که این می تواند به دلیل استحکام ساختاری بالای این مهارکننده ها باشد. یافته ها: از بین تمامی ساختارهای مورد مطالعه، اگزمستان بیشترین (منفی ترین) انرژی اتصال و همچنین کمترین مقدار ثابت بازدارندگی را به خود اختصاص داد. مقادیر انرژی آزاد اتصال (δgb) و ثابت مهارکنندگی (ki) اگزمستان به ترتیب 8.77 کیلوکالری بر مول و 373.32 نانومولار بود؛ این بدان معنی است که در غلظت های پایینی از این دارو، فعالیت آنزیم آروماتاز مهار خواهد شد.نتیجه گیری: دانش به دست آمده از این مطالعه پیامدهای مهمی در طراحی های دارویی پیش رو خواهد داشت.

The comparison of the effect of different inhibitors on aromatase enzyme effective in the breast cancer by molecular docking method

Background: Aromatase is an enzyme that plays an important role in the development of estrogenpositive breast cancer. Estrogens are essential in human and mainly in women because of their role in sexual development and reproduction. Adverse effects of some aromatase inhibitors increase the need to discover new inhibitors with higher selectivity, lower toxicity and improved potency. In this study, the binding state of all three generations of aromatase inhibitors to the molecular structure of this protein using molecular docking method has been studied.Materials and methods: In general, the inhibitors based on steroid scaffolds (formestane and exemestane) have higher binding energy than azole scaffolds (fadrozole, anastrozole, letrozole), which may be due to their high structural strength.Results: Among all the considered structures studied, exemestane had the highest (negative) binding energy as well as the lowest inhibitory constant. The free energy of binding and the inhibitory constants was 8.77 kcal mol1 and 373.32 nM respectively, which means that aromatase activity will be inhibited at the low concentrations of this anticancer drug.Conclusion: The knowledge gained from this study will have important implications regarding for pharmaceutical design.