طراحی فارماکوفورهای بالقوه ضد لیشمانیا با استفاده از تکنیک محاسباتی کاربری جدید دارو

زمینه و هدف: کاربری جدید دارویی عبارت است از کاربرد برخی از داروها برای درمان یا کنترل علائم بیماری‫های دیگر. مزیت اصلی این تکنیک در انتخاب یک دارو به عنوان ترکیب الگو است که به دلیل عدم وجود مشکلات جدی درفارماکوکینتیک، بهینه سازی فارماکودینامیک را هدف قرار می‫دهد. با عنایت به اهمیت موضوع، پژوهش حاضر به آنالیز مجازی کاربری جدید برخی از دسته های دارویی با هدف دستیابی به فارماکوفورهای بالقوه ضد لیشمانیا اختصاص یافت.روش کار: ساختار سه بعدی تعدادی از گیرنده های پروتئینی در انگل لیشمانیا بر اساس گزارشات مقالات معتبر از بانک پروتئینی بروک هاون (pdb) بدست آمدند تا کمپلکس آنها با ساختارهای منتخب دارویی با استفاده از تکنیک داکینگ مولکولی بررسی گردند. آنالیز کیفی و کمی الگوهای برهمکنش در کمپلکس های دارو گیرنده داک شده، داروهایی که قدرت اتصال بالاتری به گیرنده داشتند را ارائه نمود و در نهایت الگوهای ساختاری یا فارماکوفورهای فرضی ضد لیشمانیا بر اساس ساختارهای دارویی برتر ارائه شدند.یافته ها: بیشترین انرژی آزاد اتصال برای ناتگلینید در اتصال به آنزیم فارنزیل دی فسفات سینتاز (kcal/mol 13/30-δgb) می‫باشد. در ترکیبات استروئیدی، نورژسترل (kcal/mol 9/48-δgb ) و تستوسترون (kcal/mol 08/5-δgb ) قابلیت اتصال آنزیمی بالاتری نشان دادند و arg82 نقش مهمی در برقراری پیوندهای هیدروژنی داشت. در الگوی ساختاری ‫حلقه‫ای جوش خورده، میرتازاپین بیشترین انرژی آزاد در اتصال به آنزیم دِاکسی اوریدین تری فسفات از خود نشان داد (kcal/mol 8/64-δgb). در کاربامازپین، استخلاف آمیدی در حلقه میانی زمینه را برای برقراری دو برهمکنش هیدروژنی موثر با اسیدهای آمینه gln21 و asn25 دِاکسی اوریدین تری فسفات فراهم نموده است. نتیجه گیری: بر اساس آنالیز الگوهای اتصال، در ساختارهای دارویی استروئیدی و سه حلقه ای جوش خورده، امکان طراحی مولکول‫هایی که در آنها پتانسیل مهار همزمان چندین گیرنده پاتوژنی وجود داشته باشد، وجود دارد.

Design of Potential AntiLeishmanial Pharmacophores via In Silico Drug Repurposing

Background & objectives: Drugrepurposing is the study on application of existing drugs for treatment or control of other diseases. Major advantage of the technique relies on a nominated drug molecule that is applied for pharmacodynamics optimization due to lack of serious pharmacokinetics challenges. According to the importance of the subject, a present contribution has been dedicated to the insilico analysis of a few drug classes with the aim of achieving potential antileishmanial pharmacophores. Methods: 3D structure of protein targets within leishmania parasite were retrieved from Brookhaven Protein Data Bank (PDB) on the basis of literature reports to evaluate the related complexes with drugs via molecular docking. Qualitative and quantitative analysis of drugtarget interaction patterns in docked complexes offered drugs with higher binding affinities toward targets and finally structural patterns or hypothetical antileishmanial pharmacophores were proposed with regard to the topranked pharmaceutical compounds.Results: Highest free binding energy could be estimated for Nateglinide in binding to farnesyl diphosphate synthase (-ΔGb 13.30 kcal/mol). Among steroids, Norgestrel synthase (-ΔGb 9.48 kcal/mol) and Testosterone synthase (-ΔGb 8.05 kcal/mol) exhibited higher enzyme binding affinities and Arg82 was a key residue in making hydrogen bonds. Within fused tricyclic structural patterns, mirtazapine exhibited highest binding affinity to deoxy uridine triphosphate (-ΔGb 8.64 kcal/mol). In Carbamazepine, amide substituent of the central ring facilitated the formation of two effective hydrogen bonds with Gln21 and Asn25 in deoxy uridine triphosphate.Conclusion: On the basis of obtained results for steroids and fused tricyclic scaffolds, it will be possible to design molecules that can inhibit several pathogenic targets simultaneously.