القاء توقف چرخه سلولی در سلول‌های nalm-6 متعاقب تیمار با مهارکننده تمام ایزوفرومی p‌i3k (buparlisib) از طریق افزایش بیان p21 و p27

هدف: در عرصه درمان‌های هدفمند، تلاش‌های بی‌شماری معطوف شناسایی عوامل جدید با فعالیت‌های ضدتوموری گشته است تا علاوه بر آن‌که بقاء بیماران مبتلاء به بدخیمی‌ها را بهبود بخشند، عوارض جانبی رژیم‌های درمانی کنونی را نیز کاهش دهند. مطالعات ژنتیکی، نقش مهمی را برای فعالیت نابه‌جای مسیر pi3k نه تنها در پاتوژنز لوسمی لنفوبلاستیک حاد (all) بلکه در ایجاد فنوتیپ مقاوم به درمان در نظر می‌گیرند. هدف از این مطالعه، ارزیابی فعالیت آنتی‌پرولیفراتیو داروی تمام ایزوفرمی pi3k، buparlisib در سلول‌های nalm6 بود.مواد و روش‌ها: به‌منظور بررسی این‌که آیا مهار مسیر pi3k با استفاده از buparlisib اثر آنتی‌پرولیفراتیو را در سلول‌های لوسمیک اعمال می‌نماید، سلول‌های nalm6 با غلظت‌های مختلف مهارکننده تیمار شدند و متعاقباً درصد زنده‌مانی، تعداد سلول‌ها، پیشرفت چرخه سلولی و تغییر فعالیت رونویسی ژن‌های دخیل در چرخه سلولی مورد سنجش قرار گرفت.یافته‌ها: buparlisib نه تنها تعداد سلول‌های زنده تیمار شده را به صورت وابسته به غلظت و زمان کاهش داد؛ بلکه درصد زنده‌مانی سلول‌ها را نیز پایین آورد. هم‌چنین، ما دریافتیم که اثر آنتی‌پرولیفراتیوی مهارکننده احتمالاً از طریق توقف چرخه سلولی و به علت افزایش بیان ژن‌های p21 و p27 در کنار کاهش بیان ژن cmyc صورت می‌گیرد.نتیجه‌گیری: نتایج این بررسی نشان می‌دهد که buparlisib از طریق کاهش میزان همانندسازی dna، توقف چرخه سلولی و تغییر بیان ژن‌های دخیل در تکثیر سلولی می‌تواند از میزان تکثیر سلول‌های nalm6 بکاهد. نتایج به دست آمده نشان می‌دهند که ممکن است بتوان از درمان‌های مبتنی بر مهارکنندگان pi3k به‌عنوان راه‌کار درمانی امیدبخش در درمان بیماران مبتلا به all استفاده نمود.

Induction of p21- and p27-mediated cell cycle arrest in Nalm-6 cells using pan-PI3K inhibitor (Buparlisib)

Introduction: In the era of targeted therapies, efforts are being made to identify the novel agents with strong antitumor activity in order to improve cure rates of human malignancies while reducing the toxic side effects of intensive regimens. Increasing number of genetic and cancer biology studies indicated a prominent role for the aberrant activation of PI3K/Akt pathway in not only the pathogenesis of acute lymphoblastic leukemia (ALL), but also in acquisition of chemoresistant phenotype. In this study we aimed to assess the antiproliferative effect of pan class I PI3K inhibitor, Buparlisib, on Nalm6 cells.Materials and Methods: To evaluate whether inhibition of PI3K using Buparlisib could exert antiproliferative effect in leukemic cells, Nalm6 were subjected to different concentrations of the inhibitor and subsequent cell viability, cell count, cell cycle progression and transcriptional alteration of cell cyclerelated genes were investigated.Results: Buparlisib not only decreased the number of viable inhibitortreated cells in a concentration and timedependent manner, but also reduced the survival rate of Nalm6 cells. Furthermore, we found that the antiproliferative effect of this inhibitor is mediated, at least partially, through induction of G1 arrest as a result of upregulated p21 and p27 and downregulated c.Myc expression level.Conclusion: The present study showed that Buparlisib decreased the proliferative capacity of Nalm6 cells probably via reduction in DNA synthesize rate, induction of cell cycle arrest and alteration in the expression level of proliferativerelated genes. The results suggest that PI3K inhibitors may be used as a promising therapeutic strategy for the treatment of ALL patients.