طراحی و سنتز مشتقات جدید n1-(فنوکسی اتیل) تئوبرومین و ارزیابی سمیت سلولی آنها به روش برون‌تنی همراه با مطالعه داکینگ مولکولی: یک مطالعه آزمایشگاهی

زمینه و هدف: سرطان به‌عنوان یکی از معضلات عمده سلامت، یکی از علت های اصلی مرگ و میر در سطح جهان می‌باشد. مشتقات گزانتین از جمله تئوبرومین، یک دسته از ترکیبات موثر در کنترل سرطان می باشند. در این مطالعه یک‌سری مشتقات جدید فنوکسی اتیل تئوبرمین با استخلاف در موقعیت n1 طراحی و فعالیت سمیت سلولی آن‌ها ارزیابی شد. هم چنین، مطالعات داکینگ مولکولی جهت پیش بینی مکانیسم احتمالی آن‌ها انجام شد.مواد و روش ها: در این مطالعه آزمایشگاهی، ابتدا، ترکیبات 2، 3 و al5 سنتز شدند. سمیت سلولی تمام ترکیبات جدید سنتز شده با روش رنگ سنجی بر پایه mtt (methylthiazolyldiphenyltetrazolium bromide)، علیه 4 رده سلولی سرطانی انسان مورد مطالعه قرار گرفتند. نرم افزار autodock برای تعیین انرژی های اتصال این ساختارها بر روی آنزیم های تتراهیدروفولات ردوکتاز انسانی، اکتو'5نوکلئوتیداز انسانی (e5nt) و فسفودی استراز انسانی استفاده شد. داده‌‌ها با استفاده از آنالیز واریانس یک‌طرفه تجزیه و تحلیل شدند.یافته ها: نتایج حاصل از مطالعات داکینگ، انرژی اتصال پذیری قابل قبولی (kcal/mol 8.42) را در برابر e5nt نشان داد. نتایج حاصل از بررسی سمیت سلولی نشان داد که بیش ترین اثر سمیت سلولی علیه سلول a549 و mcf7 رخ داده است (ترکیب e5 به ترتیب با ic50 برابر با 86.65 و 161.09 میکرومولار).نتیجه گیری: نتایج مطالعات داکینگ مولکولی، انرژی اتصال قابل قبولی در برابر آنزیم اکتو5'نوکلئوتیداز نشان داد. در میان مشتقات سنتز شده، ترکیب a5 با پایین ترین سطح δg (kcal/mol 8.42) به عنوان بهترین مهارکننده این آنزیم انتخاب شد. اثرات مناسب سمیت سلولی در غلظت های مختلف ترکیبات سنتز شده بر روی رده های سلولی mcf7 و a549 مشاهده شد.

Design and Synthesis of Novel N1-(Phenoxyethyl) Theobromine Derivatives and Evaluation of Their Cytotoxicity by in-vitro Method with Molecular Docking Study: A Laboratory Study

Background and Objectives: Cancer, one of the global health problems, has been introduced as one of the main death causes worldwide. Xanthine derivatives have been identified as effective compounds for prevention and treatment of cancer. In this study, a series of novel phenoxy ethyl theobromine derivatives were designed with N1 positioning and their cytotoxic activity was evaluated. Also, molecular docking studies were performed to predict the possible action mechanism of these compounds.Materials and Methods: In the present laboratory investigation, compounds 2, 3, and 5al were initially synthesized. The cytotoxicity of all new synthesized compounds was studied by MTT (methylthiazolyldiphenyltetrazolium bromide) based colorimetric assay against 4 human cancer cell lines. Autodock software was used to determine the binding energies of these structures on human tetrahydrofolate reductase, human octo5'nucleotidase (e5NT) and human phosphodiesterase enzymes. The obtained data were analyzed using oneway analysis of variance.Results: The results of docking studies showed acceptable binding energy (8.42 kcal/mol) against e5NT. The results of cytotoxicity analysis showed that the greatest effect of cytotoxicity was against A549 and MCF7 cells (compound 5e with IC50 values of 86.65 mu;M and 161.09 mu;M, respectively).Conclusion: The results of molecular docking studies showed acceptable binding energy against the octo5'nucleotidase enzyme. Among the synthesized derivatives, compound 5a with the lowest Delta;G level (8.42 kcal/mol) was selected as the best inhibitor of this enzyme. Appropriate effects of cytotoxicity were observed at different concentrations of the synthesized compounds on MCF7 and A549 cell lines.Key words: Cytotoxicity, Molecular modeling, Theobromine derivatives, SynthesisFunding: This study was funded by Kerman University of Medical Sciences.Conflict of interest: None declared.Ethical approval: The Ethics Committee of Kerman University of Medical Sciences approved the study (IR.KMU.REC.1396.2104). How to cite this article: FaghihMirzaei E, Ameri A, Forootanfar H, Rouholamini H S, Shamsadinipour M, Jafari M. Design and Synthesis of Novel N1(Phenoxyethyl) Theobromine Derivatives and Evaluation of Their Cytotoxicity by invitro Method with Molecular Docking Study: A Laboratory Study. J Rafsanjan Univ Med Sci 2020; 19 (2): 13754. [Farsi]