ارزیابی محاسباتی مجموعه‌های درهم‌جای سیکلودکسترین- آمیودارون: دلالت‌هایی‌ برای حلالیت و سمیت خارج از هدف

مقدمه: آمیودارون (amd) به عنوان یک داروی ضد آریتمی قوی شناخته می‌شود که می‌تواند اثرات سمی بر سلول‌های تیروئید اعمال کند و منجر به اختلال عملکرد تیروئید شود. این مطالعه به بررسی سازوکار اهداف پروتئینی مرتبط با سمیت amd در تیروئید و همچنین کاربرد سیکلودکسترین‌ها (cds) برای کاهش عوارض جانبی و سمیت دارو در بافت‌های خارج از هدف می‌پردازد. مواد و روش‌ها: برای شناسایی اهداف پروتئینی مرتبط با سمیت amd در تیروئید، اطلاعات موجود در پایگاه‌های داده تعاملات دارو-ژن (dgidb) و شبکه‌های تعاملات شیمیایی-پروتئینی (stitch) به‌کار گرفته شدند و اهداف مشترک با ژن‌های مرتبط با «اختلال عملکرد تیروئید» از پایگاه ژن‌های انسانی (genecards) استخراج و عملکرد آن‌ها بررسی شد. برای بهبود حلالیت دارو، برهم‌کنش‌های مولکولی بین سیکلودکسترین‌های اصلاح‌شده (هیدروکسی‌پروپیل - بتا -سیکلودکسترین (hp-βcd) و دی‌متیل-بتا-سیکلودکسترین(dm-βcd) ) و amd با استفاده از دو روش داکینگ مولکولی و شبیه‌سازی دینامیک مولکولی، مورد بررسی قرار گرفت. یافته‌ها: اهداف احتمالی در اثرات سمیت دارو و ایجاد اختلال تیروئید معرفی شدند. نتایج داکینگ مولکولی انرژی اتصال برای مجموعه‌های درهم‌جای hp-βcd: amd و dm-βcd: amd به‌ترتیب 35/52- و kj.mol-1  - 29/04 بود و نشان‌دهنده برهم‌کنش قوی‌تر hp-βcd با دارو است. نتایج بررسی انرژی کل (جمع انرژی واندروالسی و کولمبی) شبیه‌سازی دینامیک مولکولی (md)، نشان داد که  hp-βcdبا انرژی kj.mol-1 (-157/97±17/32) دارای پایداری بالاتری نسبت به مجموعه درهم‌جای dm-βcd: amd با انرژی kj.mol-1 (-149/40±12/98) است. نتیجه‌گیری: hp-βcd به دلیل برهم‌کنش قوی‌تر و پایداری بالاتر، به نظر می‌رسد نانوحامل بهتری برای کپسوله‌سازی و رهایش هدفمند amd است و ممکن است قابلیت قابل‌توجهی برای بهبود ویژگی‌های فارماکوکینتیکی و کاهش عوارض جانبی این دارو داشته باشد. این نتایج محاسباتی بوده و نیازمند تایید تجربی‌اند.

computational evaluation of cyclodextrin–amiodarone inclusion complexes: implications for solubility and off-target toxicity

introduction: amiodarone (amd) is recognized as a potent antiarrhythmic drug that can exert toxic effects on thyroid cells and lead to thyroid dysfunction. this study investigates the protein target mechanisms associated with amd-induced thyroid toxicity in the thyroid، as well as the application of cyclodextrins (cds) to mitigate off-target adverse effects and drug toxicity in non-target tissues. materials and methods: to identify protein targets associated with amd-related thyroid toxicity، the dgidb and stitch databases were employed، and targets overlapping with genes linked to thyroid dysfunction in the genecards database were extracted and their functions examined. to improve drug solubility، molecular interactions between modified cyclodextrins (hydroxypropyl-β-cyclodextrin (hp-βcd) and dimethyl-β-cyclodextrin (dm-βcd)) and amd were evaluated using two approaches: molecular docking and molecular dynamics (md) simulations. results: potential targets involved in the drug's toxic effects and the induction of thyroid dysfunction were identified. molecular docking results showed that the binding energies for the hp-βcd: amd and dm-βcd: amd inclusion complexes were −35.52 and −29.04 kj·mol⁻¹، respectively، indicating a stronger interaction of hp-βcd with the drug. the total interaction energy analysis (sum of van der waals and coulombic terms) from md simulations demonstrated that the hp-βcd complex exhibited higher stability with an energy of −157.97±17.32 kj·mol⁻¹ compared to the dm-βcd: amd complex at −149.40±12.98 kj·mol⁻¹. conclusion: hp-βcd appears to be a better nanocarrier for amd encapsulation and targeted release due to its stronger interaction and higher stability، and may have significant potential to improve the pharmacokinetic properties and reduce side effects of this drug. these results are computational and require experimental confirmation.