طراحی یک ایمونوتوکسین انسانی بر پایه قطعه متغیر تک زنجیره ای مشتق شده از پروتزماب و زیر واحد a shiga like toxin2 علیه سرطان پستان: یک مطالعه in-silico

سابقه و هدف: سرطان پستان دومین علت مرگ ناشی از سرطان در زنان است. her2، یک گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی است که تقریباً در 25 درصد از سرطان‌های پستان بیش از حد بیان می‌شود. این گیرنده ممکن است در درمان بیماران مبتلا به سرطان پستان نقش مهمی داشته باشد. برای درمان سرطان پستان در بیماران her2 مثبت، اثرگذاری تعدادی از عوامل دارویی، از جمله (herceptin) trastuzumab تایید شده است. هرسپتین یک آنتی‌بادی با توانایی اتصال به گیرنده her2 است. قطعه v تک زنجیره‎ای (scfv) مشتق شده از هرسپتین نیز می‎تواند برای ایجاد ایمونوتوکسین هایی استفاده شود که سلول‎های سرطانی her2 مثبت را هدف قرار می‎دهد. توکسینوم شیگا، توکسینوم باکتریایی هستند که اغلب از باکتری‌های شیگلا دیسنتری و اشریشیا کلی تولید می‎شوند. زیر واحد a مربوط به shiga- like toxin 2 (stx2a) یک عامل سیتوتوکسیک است که پتانسیل کشتن سلول‎های سرطانی را دارا می‎باشد.مواد و روش‎ها: در این مطالعه درون رایانه‌ای (in-silico)، از ابزارهای بیوانفورماتیک برای ایجاد یک ایمونوتوکسین حاوی scfv اختصاصی her2 و stx2a استفاده گردید. برای ایجاد یک ساختار ایمونوتوکسین، توالی اسید آمینه scfv و stx2a با استفاده از یک لینکر پپتیدی به هم متصل شدند. ساختار دوم و سوم، خواص فیزیکوشیمیایی، حلالیت و حساسیت زایی سازه پیش بینی شده ارزیابی شد. اتصال به گیرنده ایمونوتوکسین و پایداری ایمونوتوکسین به ترتیب با استفاده از اتصال پروتئین-پروتئین و دینامیک مولکولی مورد بررسی قرار گرفت.یافته‎ها: بر اساس یافته‎ها، سازه طراحی شده می‌تواند پروتئینی پایدار با حلالیت کافی باشد که حساسیت زا نیست و ساختار مناسبی برای اتصال به her2 دارد. در نهایت نیز، انتظار می‌رود این سازه قابلیت تولید یک ایمونوتوکسین her2 را داشته باشد.استنتاج: این ایمونوتوکسین پس از انجام مطالعات in vitro و in vivo می‎تواند به عنوان گزینه جهت درمان سرطان پستان به کار رود..

design of a humanized immunotoxin based on pertuzumab-derived scfv and shiga-like toxin 2 subunit a against breast cancer: an in silico study

background and purpose: breast cancer is the second cause of mortality among women. her2, a member of the epidermal growth factor receptor family, is overexpressed in approximately 25% of breast cancer cases. this receptor represents a valuable therapeutic target in the management of breast cancer. for the treatment of her2-positive breast cancer, several agents, including trastuzumab (herceptin), have been approved. herceptin is a monoclonal antibody capable of binding to the her2 receptor. a single-chain variable fragment (scfv) derived from herceptin can also be utilized in the development of immunotoxins targeting her2-positive cancer cells. shiga toxins are bacterial exotoxins commonly produced by shigella dysenteriae and certain strains of escherichia coli. the a subunit of shiga-like toxin 2 (stx2a) is a potent cytotoxic agent with the potential to kill cancer cells.materials and methods: in this insilico study, we employed bioinformatics tools to design an immunotoxin composed of a her2-specific single-chain variable fragment (scfv) and the a subunit of shiga-like toxin 2. to construct the immunotoxin, the amino acid sequences of the scfv and shiga-like toxin 2 subunit a were joined via a peptide linker. the secondary structure, physicochemical properties, solubility, and potential allergenicity of the construct were predicted. the tertiary structure of the immunotoxin was modeled, refined, and evaluated. protein-protein docking was performed to assess immunotoxin-receptor binding, and molecular dynamics simulations were used to evaluate immunotoxin stability.results: according to the findings, the designed construct appears to be a stable protein with adequate solubility, non-allergenic properties, and a structurally favorable configuration for binding to her2.conclusion: in conclusion, the designed construct demonstrates potential for the production of a her2-targeted immunotoxin. however, further validation through comprehensive in vitro and in vivo immunological assays is necessary to confirm the efficacy and therapeutic potential of the construct.