بررسی نقش اختلاف جنس در تاثیر فلوکستین بر تغییرات رفتاری و بیوشیمیایی در رت‌های نر و ماده در معرض استرس

سابقه و هدف: استرسورهای غیرقابل پیش‌بینی، تغییراتی را درپارامترهای رفتاری مانند رفتارهای حرکتی و اکتشافی، تغذیه و رفتارهای جنسی و اضطرابی ایجاد می‌کنند. استرس منجر به آزادسازی کورتیکوستروئیدها شده و در نتیجه، موجب اختلال در عملکرد بخش‌های مختلف سیستم عصبی می‌گردد. کاهش در سطوح سیناپسی سروتونین و یا نوراپینفرین در بخش‌های مختلف مغز مانند قشر پره‌فرونتال و کاهش تولید bdnf در هیپوکامپ نیز ممکن است به عوارض ناشی از استرس کمک کند. ptsd (posttraumatic stress disorder) در برخی از افراد پس از مواجهه با یک واقعه استرس‌زای شدید بروز می‌کند. درptsd فعالیت و عملکرد بسیاری از سیستم‌های فیزیولوژیک دچار اختلال می شوند. فلوکستین با نام تجاری پروزاک، برای درمان اختلالات عصبی مانند افسردگی و اضطراب مورد استفاده قرار می‌گیرد و بازجذب سروتونین را از طریق مهار عملکرد ترانسپورتر سروتونین (sert) در نورون‌ها مهار می‌کند. برخی مطالعات نشان داده‌اند جنس مونث به داروهای ضد افسردگی گروه ssris بهتر از جنس مذکر پاسخ می‌دهد که می‌تواند ناشی از تعامل بین مسیرهای استروژنی و سروتونرژیک باشد. bdnf یک عضو از خانواده نوروتروفین‌ها است و در تعدادی از بافت‌ها و سلول‌ها مانند مغز و خون بیان می‌شود، نقش آن در تعدادی از اختلالات روانی، مانند دپرسیون، اضطراب، اختلال در خوردن و ptsd مشخص شده است. sps (single prolonged stress) به عنوان یک مدل حیوانی ptsd، باعث کاهش بیان mrna مربوط به bdnf در هیپوکمپ رت‌ها شده و رفتارهای شبه اضطراب را ایجاد می‌کند. نقش اختلاف جنس در تاثیر ضدافسردگی‌ها و مداخلات کلینیکی در بیماری‌های روان‌پریشی نیز مطرح می‌باشد. هورمون‌های جنسی در زنان بر فارماکوکنتیک و اثر بخشی داروهای ضد افسردگی تاثیر می‌گذارند. زنان نسبت به مردان در سال‌های تولید مثلی پاسخ بهتری به داروی فلوکستین می‌دهند. با توجه به نتایج متفاوت در مورد اثر بخشی داروهای موثر در درمان بیماری‌های روانپریشی در دو جنس، این مطالعه با هدف بررسی پاسخگویی رت‌های نر و ماده مواجه شده با استرس به داوری فلوکستین، انجام پذیرفت.مواد و روش‌ها: در این مطالعه تجربی، رت‌های نر و ماده نژاد ویستار با میانگین وزنی 200-250 گرم مورد استفاده قرار گرفت (به تعداد 56 حیوان، 8 گروه 7 تایی). انتخاب تعداد حیوانات بر اساس مطالعات قبلی در این زمینه بوده است. پس از دوره مداخله دارویی، و انجام تست خاموشی ترس و اضطراب، حیوانات تحت بیهوشی عمیق کشته و نمونه خون جهت تهیه سرم برای اندازه‌گیری میزان  bdnfو کورتیکوسترون (به وسیله کیت الاایزا شرکت  zeliboآلمان و طبق پروتکل کیت) جمع‌آوری گردید. کلیه آزمایشات طبق پروتُکُل کار با حیوانات آزمایشگاهی دانشگاه علوم پزشکی مازندران انجام شد. ایجاد ptsd از طریق  spsدر سه مرحله انجام شد و مداخله دارویی، دوز دارو برای کلیه گروه‌ها 10mg/kg/day به‌مدت 4 هفته حل شده در آب آشامیدنی می‌باشد. ارزیابی رفتارهای شبه اضطراب با جعبه تاریک- روشن (l/d box)light-dark box، ارزیابی توانایی فراموشی خاطرات آزاردهنده باآزمون خاموشی ترس و اندازه‌گیری bdnf و کورتیکوسترون در سرم به روش الایزا، انجام شد.یافته‌ها:  در این مطالعه مشاهده شدکه رت‌های نر و ماده‌ایی که درمعرض single prolonged stress قرارگرفته بودند، کاهش خاموشی ترس وافزایش رفتارهای شبه اضطراب در تست جعبه تاریک- روشن و افزایش کورتیکوسترون سرم را نشان دادند. داروی فلوکستین منجر به افزایش درصد خاموشی ترس و کاهش تاخیر ورود به ناحیه روشن، مدت زمان حضور در ناحیه روشن و تعداد rearing و هم‌چنین کاهش کورتیکوسترون سرم به‌صورت معنی‌داری در هر دو جنس شد(0/05>p). تغییر میزان bdnf در دو جنس قبل و پس از استرس معنادار نبود.استنتاج: مطالعه ما نشان داد که قرار گرفتن در معرض استرس منجر به آسیب‌های رفتاری و بیوشیمیایی در رت‌های نر و ماده می‌گردد. استفاده از داروی فلوکستین mg/kg 10 به مدت 4 هفته باعث بهبود آسیب‌های ناشی از استرس شد اما اختلاف معنا داری در پاسخگویی دو جنس به درمان فوق مشاهده نشد.

an investigation of the role of sex difference in the effect of fluoxetine on behavioral and biochemical changes in male and female rats exposed to stress

background and purpose: unpredictable stressors cause changes in behavioral parameters such as motor and exploratory behaviors, feeding, and sexual and anxiety behaviors. stress leads to the release of corticosteroids and, as a result, causes dysfunction in different parts of the nervous system. a decrease in the synaptic levels of serotonin or norepinephrine in different parts of the brain such as the prefrontal cortex and a decrease in bdnf production in the hippocampus may also contribute to stress-related complications. posttraumatic stress disorder occurs in some people after facing a severe stressful event. in ptsd, the activity and function of many physiological systems are disturbed. fluoxetine, or prozac, is used to treat neurological disorders such as depression and anxiety and inhibits the reuptake of serotonin by the serotonin transporter (sert) in neurons. some studies have shown that females respond better to ssri antidepressants than males, which may be due to the interaction between estrogenic and serotonergic pathways. bdnf is a member of the neurotrophin family and is expressed in several tissues and cells such as the brain and blood. its role in several mental disorders, such as depression, anxiety, eating disorders, and ptsd, has been identified. sps (single prolonged stress) as an animal model of ptsd decreases the mrna expression of bdnf in hippocampus rats and causes anxiety-like behaviors. the role of gender differences in the effect of antidepressants and clinical interventions in psychotic diseases is also discussed. sex hormones in women affect the pharmacokinetics and efficacy of antidepressants. women respond better to fluoxetine than men during reproductive years. considering the different results regarding the effectiveness of effective drugs in the treatment of psychotic diseases in both sexes, in this study, we aim to investigate the response of male and female rats exposed to stress to the trial of fluoxetine.materials and methods: in this experimental study, wistar male and female rats with an average weight of 200-250 grams were used (56 animals, 8 groups of 7). the selection of the number of animals was based on previous studies in this field. after the drug intervention period, and fear and anxiety suppression test, the animals were killed under deep anesthesia, and a blood sample was collected to prepare serum to measure bdnf and corticosterone levels (using the eliza kit of germany zelbio company and according to the kit protocol). all experiments were performed according to the laboratory animal protocol of mazandaran university of medical sciences.the work steps are as follows: 1. creation of ptsd through sps was done in three stages, 2. drug intervention: the drug dose for all groups is 10 mg/kg/day for 4 weeks dissolved in drinking water, 3. evaluation of anxiety-like behaviors with the light-dark box (l/d box), 4. evaluation of the ability to forget painful memories with the fear silence test, 5. measurement of bdnf and corticosterone in serum by eliza method.results: in this study, it was observed that male and female rats that were exposed to single prolonged stress showed a decrease in fear extinction an increase in anxiety-like behaviors in the dark-light box test, and an increase in serum corticosterone. fluoxetine led to an increase in the percentage of fear extinction, a decrease in the entrance latency in the light area, the time in the light compartment, the number of rearing, and a decrease in serum corticosterone significantly in both sexes(p<0.05). the change in serum bdnf levels in both sexes before and after stress was not significant.conclusion: the results of the study showed that exposure to stress leads to behavioral and biochemical damage in male and female rats. the use of fluoxetine 10 mg/kg for 4 weeks improved the damage caused by stress, but there was a significant difference in response of both genders to the above treatment was not observed.