مطالعات روابط کمی ساختار - فعالیت سه‌بعدی با استفاده از روش‌های comfa و comsia روی سری ترکیبات تنظیم کننده آلوستریک‌های مثبت mglu1 به عنوان عوامل ضد اسکیزوفرنی

هدف از مطالعه حاضر، ایجاد یک مدل ارتباط کمی ساختار - فعالیت سه‌بعدی با قابلیت پیش‌بینی بالا برای مجموعه‌ای از ترکیبات تنظیم‌کننده آلوستریک‌های مثبت mglu1 که به عنوان ترکیبات ضد اسکیزوفرنی عمل‌ می‌کنند،‌ می‌باشد. مدل‌سازی کامپیوتری مورد استفاده برپایه روش‌های تحلیل مقایسه‌ای میدان مولکولی (comfa)، تحلیل مقایسه‌ای میدان مولکولی - تمرکز میدانی (comfa - تمرکز میدانی) و تحلیل مقایسه‌ای شاخص‌های ساختار مولکولی (comsia) بود. مجموعه داده‌ها (91 مولکول) به دو مجموعه آزمون و آزمایشی تقسیم شده و بر روی فعال ترین ترکیب تراز شدند. مدل‌های ساخته شده و بهینه‌سازی شده بر اساس روش pls  نتایج قابل قبولی ارائه کردند. قابلیت پیش‌بینی خارج از مجموعه مدل‌های ساخته شده از طریق تکنیک‌های اعتبارسنجی بیرون گذاشتن یک ترکیب یا اعتبارسنجی متقاطع  مورد ارزیابی قرار گرفت و مقدار q2  برای مدل‌های ساخته شده comfa، comfa - تمرکز میدانی و comsia  به ترتیب 0.631، 0.653، 0.594 بدست آمد. پارامترهای آماری بدست آمده از مدل‌های ساخته شده، قابل اعتماد بودن مدل‌ها را نشان می‌دهند. همچنین کانتورهای سه‌بعدی حاصل از فرآیند مدل‌سازی، راهنمای خوبی جهت طراحی ترکیبات فعال‌تر می‌باشد.  با استفاده از نتایج مدل comfa - تمرکز میدانی، 6 ترکیب جدید طراحی و مقدار pec50  آن‌ها پیش‌بینی شد. pec50  ترکیبات پیشنهادی طراحی شده در محدوده 8.28  الی 8.58  بدست آمد که نشان دهنده افزایش فعالیت زیستی آن‌ها نسبت به ترکیب الگو می‌باشد.

three-dimensional quantitative structure-activity relationship studies using comfa and comsia methods on a series of mglu1 positive allosteric regulating compounds as anti-schizophrenic agents

the aim of the present study is to develop a three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3d-qsar) model with high predictive capability for a set of positive allosteric modulators of mglu1 receptors, which act as anti-schizophrenic compounds. computational modeling was based on comparative molecular field analysis (comfa), comfa-focused, and comparative molecular similarity indices analysis (comsia) methods. the dataset consisting of 91 molecules was divided into training and test sets, and they were aligned based on the most active compound. the constructed and optimized models using the partial least squares (pls) approach yielded satisfactory results. external predictability of the models was assessed by leave-one-out or cross-validation techniques, resulting in q2 values of 0.631, 0.653, and 0.594 for comfa, comfa- focused, and comsia models, respectively. the statistical parameters obtained from the constructed models indicate the reliability of the models. additionally, the 3d contours derived from the modeling process serve as a useful guide for designing more active compounds. using the results of comfa- focused modeling, six new compounds were designed, and their pec50 values were predicted. the designed compounds exhibited pec50 values in the range of 8.28 to 8.58, indicating an increase in their biological activity compared to the reference compound.