طراحی و ارزیابی بازدارنده های موثر جدید پذیرنده های کیناز جفت شده با پروتئین های g با استفاده از روش های غربالگری مجازی

آنزیم های پروتئین کیناز جفت شده با پذیرنده های پروتئینی نوع g جزو موثرترین آنزیم ها در بروز و ظهور چند بیماری مهم مانند بیماری های قلبی عروقی، فشارخون بالا و آلزایمر هستند. یکی از این آنزیم ها پروتئینی با کد اختصاصی 3v5w در بانک اطلاعاتی پروتئین ها است. مطالعه in silico بر روی برهمکنش لیگاندهای مختلف بازدارنده بر این آنزیم صورت گرفت. با استفاده از غربالگری مولکولی با روش شبیه سازی داکینگ مولکولی نتایج برهمکنش های لیگاندهای بازدارنده انتخاب شده و پروتئین هدف با محاسبه مواردی مانند انرژی اتصال لیگاندها با پروتئین هدف، بررسی برهمکنش های غیرپیوندی لیگاندها در جایگاه فعال آنزیم و تحلیل نتایج امتیازدهی داکینگ مولکولی انجام و با نتایج لیگاند بازدارنده استاندارد (پاروکستین) مقایسه شد. همچنین برای ارزیابی بهتر و انتخاب مناسب تر از میان لیگاندهای با امتیاز داکینگ بهتر خواص وابسته به جذب، توزیع، متابولیسم، دفع و سمیت (admet) لیگاندهای برگزیده و پاروکستین بعنوان بازدارنده استاندارد با استفاده از پلتفرم دیتا سرور admetlab 2.0 انجام شد. در نتیجه ترکیب (r4، s5)-5-(1و3- بنزودی اوکسول-5-ایل اوکسی متیل)-4-(4-فلورو فنیل) پی پیریدین -2-اون)  به عنوان لیگاند بازدارنده جدید با پتانسیل عملکرد بهتر، مقدار قدرمطلق انرژی اتصال بزرگتر و خواص فارماکوکینتیکی مناسب تر معرفی گردید.

design and evaluation of novel potent g-protein coupled receptor kinase inhibitors using virtual screening methods

the g-protein receptor kinases are members of the most effective enzymes in the incidence of some important disease such as cardiovascular diseases, hypertension and alzheimer’s disease. one of these enzymes is a protein with pdb code: 3v5w in the protein data bank. the in-silico study on the interaction of variety of inhibitor ligands with this enzyme was performed. the results of the interaction between selected ligands and target protein were investigated and analyzed using molecular screening by molecular docking simulation methods. the calculations of some factors such as binding energy between ligands and target protein, non-bonding interactions of ligands in the active site of enzyme and analysis of the result of molecular docking scoring were performed. the results were compared with a standard inhibitor (paroxetine). furthermore, to better evaluate and correct the selection of the lead compound, the related properties of absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity (admet) of high-scored ligands were compared with pharmacokinetic factors of paroxetine using admetlab 2.0 data server platform. as the result, the compound l10, (4r,5s)-5-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-2-one was introduced as a novel potent inhibitor ligand which has the better potency, more binding energy and more  appropriate pharmacokinetic properties.