رابطه اساسی بین نقص ace2 و عفونت sars-cov-2

گیرنده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین -2 (ace2) واسطه ورود سه سویه از کرونا ویروس ها شامل: sars-cov ، nl63 و  sars-cov-2به سلول است. گیرنده های ace2 همه جایی هستند و به شکل گسترده ای در قلب، عروق، روده، ریه (بخصوص در پنوموسیت ها نوع 2و ماکروفاژها)، کلیه ها، بیضه ها و مغز بیان می شوند. ace2 بیشتر به غشاهای سلولی متصل است و به ندرت در گردش خون به شکل محلول وجود دارد. عملکرد مهم سودمند ace2 متصل به غشاء و محلول، تجزیه آنژیوتانسین ii به آنژیوتانسین (1-7) است. در نتیجه، گیرنده های ace2 اثرات زیان بخش ناشی از اتصال آنژیوتانسین ii به گیرنده های at1 ، شامل انقباض عروق، افزایش التهاب و لخته شدگی(thrombosis) ، را محدود می کنند. همچنین افزایش تولید آنژیوتانسین (7-1) با اتصال به گیرنده های mas پیوسته به پروتئین g اثرات تنظیم کنندگی محافظتی دارد. متاسفانه، ورود sars-cov2 به سلول ها از طریق الحاق غشایی موجب کاهش قابل توجه گیرنده های ace2 و از دست دادن اثر تجزیه کنندگی این گیرنده ها در غشای خارجی می‍شود.  افزایش التهاب ریوی و انعقاد به عنوان اثرات ناخواسته افزایش و بی رقیب آنژیوتانسین ii از طریق محور ace → آنژیوتانسین ii → گیرنده at1 گزارش شده است. گزارش های بالینی بیماران مبتلا به sars-cov2 نشان می دهد که  چند ویژگی مرتبط به عفونت و شدت این بیماری (مانند پیری، افزایش فشار خون، دیابت، بیماری های قلبی) با درجه متفاوتی در نقص ace2 شریک هستند. ما پیشنهاد می کنیم که کاهش القایی ace2 که بر اثر تهاجم ویروس، به ویژه در افراد مبتلا به نقص ace2 بسیار زیان بخش باشد. نقص توام ace2 پس از تهاجم ویروسی ممکن است باعت تشدید اختلال در تنظیم بین محور نامطلوب ace → آنژیوتانسین ii → گیرنده at1و محورمحافظ ace2 آنژیوتانسین → (1-7) → گیرنده mas شود. در ریه ها این اختلال تنظیم منجر به پیشرفت التهاب و لخته شدگی ناشی از فعالیت بیش از اندازه آنژیوتانسین ii موضعی است که توسط آنژیوتانسین (7-1) مهار نمی شود. در این حالت، ace2 نوترکیب، آنژیوتانسین7-1 و مهارکننده های گیرنده آنژیوتانسین ii نوع 1 می توانند رویکردهای درمانی امید بخشی در بیماران مبتلا به عفونت sars-cov-2 باشند.

The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection

Angiotensin converting enzyme-2 (ACE2) receptors mediate the entry into the cell of three strains of coronavirus: SARS-CoV, NL63 and SARS-CoV-2. ACE2 receptors are ubiquitous and widely expressed in the heart, vessels, gut, lung (particularly in type2 pneumocytes and macrophages), kidney, testisand brain. ACE2 is mostly bound to cell membranes and only scarcely present in the circulation in a soluble form. An important salutary function of membrane-bound and soluble ACE2 is the degradation of angiotensin II to angiotensin1-7. Consequently, ACE2 receptors limit several detrimental effects resulting from binding of angiotensin II to AT1 receptors, which include vasoconstriction, enhanced inflammation and thrombosis. The increased generation of angiotensin1-7 also triggers counter-regulatory protective effects through binding to G-protein coupled Mas receptors. Unfortunately, the entry of SARS-CoV2 into the cells through membrane fusion markedly down-regulates ACE2 receptors, with loss of the catalytic effect of these receptors at the external site of the membrane. Increased pulmonary inflammation and coagulation have been reported as unwanted effects of enhanced and unopposed angiotensin II effects via the ACE→Angiotensin II→AT1 receptor axis. Clinical reports of patients infected with SARS-CoV-2 show that several features associated with infection and severity of the disease (i.e., older age, hypertension, diabetes, cardiovascular disease) share a variable degree of ACE2 deficiency. We suggest that ACE2 down-regulation induced by viral invasion may be especially detrimental in people with baseline ACE2 deficiency associated with the above conditions. The additional ACE2 deficiency after viral invasion might amplify the dysregulation between the ‘adverse’ ACE→Angiotensin II→AT1 receptor axis and the ‘protective’ ACE2→Angiotensin1-7→Mas receptor axis. In the lungs, such dysregulation would favor the progression of inflammatory and thrombotic processes triggered by local angiotensin II hyperactivity unopposed by angiotensin1-7. In this setting, recombinant ACE2, angiotensin1-7 and angiotensin II type 1 receptor blockers could be promising therapeutic approaches in patients with SARS-CoV-2 infection. Abbreviations: ADAM17, disintegrin and metalloproteinase 17; ACE, angiotensin-converting enzyme; ACE2, angiotensin-converting enzyme 2; COVID-19, 2019 novel coronavirus disease; DABK, des-Arg9 bradykinin; IL, interleukin; NL63, human coronavirus NL63; RAAS, renin-angiotensin-aldosterone system; SARS, severe acute respiratory syndrome; SARS-CoV, severe acute respiratory syndrome coronavirus; SARS-CoV-2, severe acute respiratory syndrome novel coronavirus; TMPRSS2, transmembrane protease serine 2